中心性浆液性脉络膜视网膜病变危险因素研究进展△

2020-02-17何桂琴李和平徐晓霞刘阳杨小丽

眼科新进展 2020年12期

何桂琴李和平徐晓霞刘阳杨小丽

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)是后极部尤其是黄斑区有界限的视网膜上皮下透明液体积聚，由 von Graefe于1866年首次报道；常好发于健康的青壮年，男性多于女性，有自限性，大部分患者经3～6个月可自愈，预后良好，但可复发，单眼或双眼均可累及。CSC主要表现为患者突然出现视力轻度下降，视物变暗或色调发黄、变形或小视，并有中央相对暗区。光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)显示黄斑视神经上皮与色素上皮间出现液腔即浅脱离。荧光素眼底血管造影

(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚菁绿血管造影 (indocyanine green angiography，ICGA)提示CSC患者的脉络膜具有高渗透性，可见病变区内强荧光随造影时间延长而渗漏，强荧光点逐渐扩大呈墨渍弥散型或炊烟状。CSC是继年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞后的第四大常见的非手术性视网膜疾病[1]。本文旨在探讨CSC相关危险因素，从而能在一定程度上预防CSC发生发展。

1 糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoids,GC)是肾上腺皮质激素的一种，由肾上腺皮质中最厚的束状带分泌，属于类固醇激素。GC的合成由垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)支配，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)促使ACTH释放，这是著名的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，而过多的GC反馈抑制CRH和ACTH的分泌和合成。另外，GC在应激反应中也有核心作用。大部分眼科医师认可外源性糖皮质激素(exogenous glucocorticoids，EXGC)使用与CSC的发生有关，实际上，内源性糖皮质激素(endogenous glucocorticoids,EOGC)同样影响CSC的发生[2]。

1.1 EXGCEXGC通常指作为药物使用的GC。药物剂量(大剂量)的GC具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克作用。Jain等[3]于1966首次报道EXGC与CSC的关系，他们描述了一位因诊断为Reiter综合征而口服泼尼松龙的42岁男性患者，服用药物1周后出现了黄斑区的脱离，他们把这种改变归咎于类固醇的服用与患者血压的升高。2019年，一项日本的多中心调查纳入8家机构中477例538眼患者，资料显示，在477例患者(男344例，女133例)中，74例(15.5%)(男39例，女35例)接受了当前或之前的类固醇治疗，使用类固醇的患者年龄较大(P=0.040 3)，双侧受累较多(P<0.000 1)，患眼有多处色素上皮脱离(pigment epithelial detachment,PED)(P<0.000 1)，荧光素渗漏部位更多(P<0.000 1)，脉络膜厚度较大(P=0.028 7)，复发率较高(P=0.041 2)。因此得出结论：类固醇可通过影响脉络膜血管和损害视网膜色素上皮而导致更严重的CSC[4]。另外，2004年有学者发表了一篇回顾性研究，涉及17例患者(男6例，女11例)[5]，从开始皮质类固醇激素治疗到CSC发作的持续时间为3 d～23 a，在开始使用皮质类固醇药物治疗后的1 a内，有9例患者发生了CSC，而在8 a以上的治疗中，有6例患者出现了CSC，CSC发作时皮质类固醇药物的剂量范围为5～1000 mg·d-1泼尼松龙。该研究得出结论：即使每天少量的皮质类固醇激素(5～10 mg·d-1)也可引起CSC。

1.1.1 其他部位用药2016年报道的2例患者研究中，1例62岁女性因被诊断为掌跖脓疱病，长期使用局部类固醇辅助治疗(起初使用异丙酸倍他米松软膏)，而后出现视力模糊，根据检查结果诊断为CSC，停用类固醇1个月后视力恢复；1例56岁女性因患有银屑病长期使用戊酸倍他米松软膏，诊断为CSC后停用该激素，患者视力得到改善[6]。2019年报道了1例40岁女性，因口腔手术后抗炎使用氟西农口服凝胶1个月后出现双眼CSC症状，停用药物6个月后病情好转[7]。

1.1.2 眼部用药2019年有研究报道1例46岁男性，有 2 a 糖尿病史，OCT显示双眼黄斑囊样水肿严重，有小的视网膜PED，但是没有明显渗漏，予以5针玻璃体内抗VEGF治疗效果不佳，然后予以玻璃体内注射地塞米松植入剂0.7 mg[8]，植入2个月时患者黄斑水肿好转，但3个月时出现视物变形、视力下降，行联合造影后诊断为地塞米松植入玻璃体诱导性CSC。他们认为，当存在PED时，应当慎重考虑使用类固醇治疗相关疾病。有研究表明，类固醇诱导的CSC存在于高脉络膜厚度及存在PED的情况下[9]。

1.1.3 器官移植器官移植是类固醇慢性使用的常见指征。2017年的一项横断面研究中，观察慢性低剂量类固醇在肾移植患者视网膜异常中的光谱，涉及37例患者，其中男性25例，女性12例，随访过程中在10例患者中出现了(亚临床)CSC特征，其中包括2例在黄斑区有浆液性视网膜下液的患者[10]。2014年有研究报道了4例肾移植后皮质类固醇激素治疗的CSC患者[11]。还有研究表明，器官移植是复发性CSC的危险因素[12]。

1.2 EDGC

1.2.1 库欣病库欣病(cushing disease，CD)是垂体ACTH腺瘤或者ACTH细胞增生，分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生，产生皮质醇增多。Bouzas等[13]的研究中纳入60例CD患者，其中3例发生1次或多次CSC。

1.2.2 妊娠大部分研究表明CSC主要发生在男性，也有部分研究指出CSC与妊娠相关，可能与妊娠期间GC水平升高有关。Jung等[14]的一项前瞻性纵向研究中评估了孕妇的早晨血浆皮质醇、皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin,CBG)和24 h尿游离皮质醇(urinary free cortisol,UFC)水平，结果发现妊娠期间血浆总皮质醇、CBG和24 h UFC逐渐升高，在妊娠晚期达高峰(与对照组比较平均升高3倍)，到妊娠晚期，血浆游离皮质醇增加了1.6倍。2017年日本的一项回顾性分析中从1881例孕妇中筛选出73例(3.9%)先兆子痫患者，其中先兆子痫发病后有4例(5.5%)发展为CSC，而没有先兆子痫者并未发生CSC[15]。

1.2.3 A型人格与压力A型人格和压力与CSC的关联是大家所熟知的。急性压力可应激激发交感神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴，这种应激的下游作用是释放GC。多项研究验证了 A型人格、压力与CSC的发生密切相关[16-17]。

2 性别差异

男性是CSC的危险因素，这已经获得大家的共识。2018年关于CSC中性别差异的一项研究纳入155例男性、155例女性CSC患者，开始时2组视力无明显差异，最后一次随访时女性的视敏度明显高于男性患者；眼底血管造影检查发现男性患者的视网膜弥漫渗漏更常见[18]。他们认为与男性相比，患有CSC的女性可能具有更好的预后，患有弥散性视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)损伤和其他OCT特征的机会更少。

3 精神药物

多个研究指出精神药物与CSC的发生有关[17]。2019年Jain[19]报道1例30岁因失眠服用喹硫平后出现中央视力模糊诊断为CSC的患者。其发病机制可能与5-羟色胺和多巴胺受体改变脉络膜灌注有关。

4 昼夜节律紊乱

Elodie等[20]研究发现，CSC患者与健康人群相比，更容易暴露于不规律的工作时间、超重(体质量指数>25)；并且他们的研究结果显示，2组之间睡眠障碍有明显差异。

5 阻塞性睡眠呼吸暂停

多个研究证明，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)与CSC相关。其中2018年发表的一篇Meta分析纳入6项研究，包含7238例患者(1479例CSC和5759例对照)，结果显示CSC患者发生OSA的概率较对照组高[21]。

6 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)是胃肠道的常见感染原因。近年研究表明，HP与CSC有相关性。2016年的一项随机对照试验纳入93例CSC患者，将患者分为试验组(33例HP阳性患者接受HP根治治疗)、2组不接受HP根治治疗的对照组(29例HP阳性患者、31例HP阴性患者)，结果表明根除HP可减少3个月的病程(P=0.04)，复发频率降低45.6%(P=0.03)，2 a后，视力从0.91±0.07增至0.99±0.02(P=0.01)，视物暗点发生率从100.0%降至27.2%(P=0.001)，视物变形度发生率从57.6%降至39.4%(P=0.04)。由此得出根除HP可有效治疗CSC中的HP阳性患者[22]。2017年的一项系统评价评估了81项研究，纳入9篇文献，对HP感染和脉络膜视网膜受累通过效应大小进行评估。固定效应模型和随机效应模型均显示，CSR患者的HP感染率显著高于对照组(分别高2.5倍和2.7倍；P<0.01)。且两个模型之间的结果差异无统计学意义[23]。因此CSC患者应考虑治疗HP感染。

7 甲状腺功能减退

自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis,AT)是甲状腺功能减退的主要表现。Takkar等[24]报道了1例AT合并CSC的35岁女性患者，结果显示其TSH水平与视网膜下积液(subretinal fluid,SRF)量呈正相关关系。当TSH水平最低时视网膜下积液完全吸收。Fatih等[25]对比研究了71例CSC和70例健康人，发现CSC患者和健康对照组之间的视网膜厚度、脉络膜厚度、TSH水平、脉搏和平均动脉压显著不同(P值范围：<0.001～0.042)。因此，甲状腺功能减退可能与CSC有关。而变量分析中提示自身免疫性疾病与CSC不相关[26]。

8 终末期肾病

终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)是慢性肾脏疾病的最后阶段，也是最严重的一期。Chang等[27]首次将CSC与ESRD联系起来，他们的回顾性队列研究中纳入了84 722例ESRD患者，并从中国台湾的纵向健康保险数据库2000中选出年龄和性别匹配的84 722人为对照组，调整了可能的混杂因素(包括年龄、性别、冠状动脉疾病、消化性溃疡和OSA)后，ESRD患者发生CSCR的可能性高1.41倍,与对照组比较有显著性差异。可能由于CSC和ESRD均与矿物质皮质激素受体激活有关。

9 易感位点

据报道，CSC具有家族聚集性。2018年Hosoda等[28]找到了2个CSC相关的易感位点：CFH rs800292、VIPR2 rs3793217。2019年Hosoda等[29]找到了TNFRSF10A-LOC389641 rs13278062 、GATA5附近的rs6061548 两个易感位点。2019年Schellevis等[30]研究中显示在整个队列和男性患者中均未发现明显的关联，而发现女性患者与PIGZ、DUOX1、RSAD1和LAMB3等相关，将其定为女性CSC的潜在新候选基因。目前关于CSC 的易感基因研究较少，还需要进一步研究。

10 他莫昔芬

他莫昔芬(tamoxifen)是雌激素的部分激动剂，具有抗激素与雌激素样双重作用，它与雌激素竞争性结合靶细胞的雌激素受体α(estrogen receptor-alpha,ER-α)，这种药物受体复合物就可以转入细胞核内，组织染色体基因活化，从而抑制肿瘤细胞生长。主要用于治疗绝经前后各期乳腺癌。2016年报道了一例32岁女性，因左乳管浸润性导管癌服用他莫昔芬，3周即最后一次化学治疗和地塞米松周期后5个月后开始出现CSC症状，并通过OCT及眼底血管造影诊断为CSC。在停用他莫昔芬后3周后，SRF、黄斑中心凹下脉络膜厚度明显减少[31]。他们认为患眼情况由CSC、他莫昔芬毒素两部分因素决定，其中他莫昔芬破坏了RPE 屏障，导致CSC症状持续。他们得出结论：ER-α水平的变化和他莫昔芬(ER-α部分激动剂)的治疗可能导致绝经前女性RPE细胞中雌激素的保护作用丧失。此外，他莫昔芬的毒性可导致局灶性光感受器损失。由此看来，ER-α水平可能是CSC的治疗方向之一。

11 夫妻

夫妻同时发病比较少见，可能与共同的外部压力有关。2018年Kanesa-Thasan等[32]报道了2对夫妻同时发病。一对夫妻在同一天2人均出现了CSC症状，但表现有所不同，均否认有类固醇服用史。其中男性35岁，表现为右眼视物暗点；女性右眼视物扭曲；另一对夫妻中男性34岁，表现为右眼视物模糊，因SRF持续3个月行光动力疗法治疗，曾因慢性鼻窦炎使用类固醇；女性38岁，在丈夫光动力疗法治疗后的第3天出现双眼视物模糊，其否认类固醇使用史，但承认近期压力很大。该研究认为可能的原因在于共同的外部压力或者二次类固醇暴露。因此对CSC患者，临床医师可以考虑询问其家属或者同居者有无类似症状，以便早发现早治疗。