玻璃体替代物在玻璃体视网膜疾病中的应用研究进展

余雯 余霈 吴梦凡 余震

玻璃体是眼球腔内透明的胶状软组织，占眼睛总体积的三分之二。其主要作用是维持玻璃体内的渗透压，并支撑视网膜在适当位置[1]。在玻璃体-视网膜(vitreoretinal，VR)手术中，玻璃体替代物是用于治疗视网膜疾病[如复杂的视网膜脱离(retinal detachment，RD)、黄斑裂孔(macular holes，MH)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR) 的并发症以及后段眼外伤(ocular trauma，OT)]的重要辅助手段[2]。尽管研究人员多年来为了找到合适的玻璃体替代物进行了大量的临床和基础研究，但目前尚无一个真正能长期使用的功能性替代物[3]。本文介绍了目前临床上使用的玻璃体替代物和实验研究中正在研发的新材料，概述并讨论了其适用性和优缺点，且重点综述了聚合凝胶作为玻璃体替代物的最新发展和应用前景。

1 常见使用玻璃体替代物的视网膜疾病

1.1 RDRD是发展中国家致盲的第五大主要原因，全球每年RD发病率为(6.3～17.9)/10万，且老年人高发。在当前的临床实践中，全氟化碳液体(perfluorocarbon liquids，PFCLs)被用作临时的术中填塞，而可膨胀气体和硅油(silicone oil，SO)分别被用作中长期填塞。RD严重威胁视力，适当、及时的VR手术可以在一定程度上恢复患者视力，但对视力相关的生活质量改善有限。许多复杂的RD，在VR手术治疗后需要玻璃体替代物作为内部填塞，以减轻玻璃体牵引力。然而，它们的使用有诸多缺点，气体需要在手术后(由于浮力)朝下放置数周，并且患者无法乘飞机旅行。硅油可能引起并发症，需要额外的切除手术，包括眼压升高、暂时性视力丧失、白内障和长期视网膜毒性[4-5]。

1.2 MHMH是视网膜中央凹的一种缺陷，常为从视网膜内界膜(inner limiting membrane，ILM)到感光细胞层的全层病变。MH影响中央凹，并会造成严重的视力障碍，这种视力障碍与MH的大小不成比例。全球每年MH的发病率均为8/10万，且每1000人中会有0.2～3.3人出现视力损伤。其治疗主要包括手术切除玻璃体黄斑牵拉部分，剥离ILM并填塞气体[2,5-6]。

1.3 DRDR是由糖尿病引起的脉络膜血管损伤，最终导致部分或完全视力丧失。全球有1亿DR患者，其中3000万患者处于严重的DR期，80%患有20 a及以上糖尿病的患者受到DR的困扰。终末期糖尿病眼病是工龄人群严重视力损害的重要原因。DR并发增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR )患者行玻璃体切割术5 a后的累计复发率为1.6%，10 a后为2.9%(其中57%为牵引性视网膜病变)[2]。为了降低复发率，术中往往需要使用填塞剂，如气体或SO[7]。

1.4 OTOT是致盲的主要原因，尤其是儿童和青少年。约75%创伤性视力障碍患者是单眼盲。钝性或穿透性OT往往会导致眼部结构的广泛损伤。尽管视力预后差，这类患者仍需用VR手术进行修复，并使用临时或长期的内部填塞剂[8-9]。

2 临床常用的玻璃体替代物

2.1 气体空气是最早被注入眼睛的气体。纯净的空气被注入到玻璃体内，使神经感觉视网膜重新连接到视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)上，以治疗孔源性RD。尽管进一步的研究表明，由于空气在眼球内停留时间短(几天)，故其并不适合作为持久的填塞剂[5]。1973年，Norton[10]首次对六氟化硫(sulfur hexafluoride，SF6)进行了实验，发现该气体的持久性优于空气。但目前全氟丙烷(C3F8)仍是首选。总的来说，它们相对于SF6的优势有：由于膨胀性能的增加而减小的玻璃体内注射体积和由于溶解度的降低而具有的更长持久性。但不足之处是存在白内障、睫状体和视网膜的损伤风险[2]。

2.2 液体水和平衡盐溶液(balanced salts solutions，BSS)是玻璃体内注射的第一批用于视网膜填塞的液体。BSS在透明度、折射率和密度方面与房水有相似的特性，但由于其表面张力较低，缺乏足够的填塞性和持久性，因此不能作为理想的玻璃体替代物[11-13]。SO由于其化学惰性和永久的光学透明性，最常用于长期视网膜填塞[9,14]。在临床上，SO适用于复杂的VR手术，例如增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)或PDR引起的牵引性RD。然而，SO的乳化会导致并发症，如青光眼、白内障、角膜损伤、炎性增生和“硅酮性视网膜病”，从而使精细的乳化材料浸渗到视网膜中[15-17]。为了避免这些并发症，需要手术切除SO，这又会带来RD的二次风险。与SO相似，重硅油(heavy silicone oils，HSO)是透明的，具有高黏度，并且比水的密度更高。由于具有化学惰性，与SO相比，HSO的乳化趋势较小。然而，由于黏度较高，HSO易引起视网膜表面的“黏油现象”，从而导致反应性炎症。HSO还具有与SO类似的乳化缺点，如白内障形成、青光眼风险和角膜代偿失调[17-18]。PFCLs是合成的含氟碳化合物，不溶于水，黏度低，但密度是水的2倍[19]。然而，PFCLs因会导致视网膜前膜的形成、视网膜组织破坏，并具有视网膜病变风险，被认为不适合作为长期的玻璃体替代物[2]。

3 玻璃体替代物的研究进展

3.1 天然合成水凝胶自20世纪60年代初以来，透明质酸(hyaluronic acid，HA)及其衍生物，如HA钠，因具有良好的生物相容性和耐受性，被作为玻璃体替代物在人体内广泛测试。然而，HA在玻璃体内停留时间短，不适合长期填塞，且流变性和力学性能的不足也限制了其应用[1,12,20-21]。明胶是一种胶原蛋白衍生物。其在所有病例中均表现出良好的耐受性，大多数患者均可立即进行视网膜再附着。然而，聚合明胶在玻璃体内停留时间较短，黏度下降较快，仅适合作为一种短期的玻璃体替代物。此外，凝胶因易在注射过程中发生碎裂，大大降低了其力学性能[1,22-23]。

3.2 人工合成水凝胶备受关注的聚合物包括聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol)，PVA]、PAA共聚物(copolymers of PAA，CPA)和聚甲基丙烯酸乙烯醇酯[poly(vinyl alcohol methacrylate)，PVA-MA]以及聚甲基丙烯酸2-羟乙酯[poly(2-hydroxylethyl methacrylate)，PHEMA]。迄今为止，这些聚合物表现出良好的透明性、流变性，更重要的是具有生物相容性。但是，需要进一步的临床研究来确定其长期稳定性和相容性[2-3,24-25]。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)基水凝胶是一种热敏疏水性水凝胶。这些聚合物可以形成花状的胶束聚集体，在一定的聚合物浓度下聚集，形成高黏度的流体。这种凝胶为视网膜提供了足够的支持，透光度好。然而在合成比例和生物毒性上还需进一步改进[26-27]。

3.3 智能水凝胶智能水凝胶被认为是理想玻璃体替代物的未来发展方向。智能水凝胶可以在溶液状态下储存、制备和注射，并通过外部刺激进行原位交联。温敏水凝胶可以在45°C下以黏性溶液的形式注射到眼中，当达到体温时，其会在原位形成物理凝胶，然后形成二硫键共价交联，以避免在注射过程中体外交联水凝胶的外力破坏[1]。Tram等[28]将水凝胶和维生素C(一种抗氧化剂)注射兔玻璃体中，在保护眼细胞免受活性氧侵害方面显示出协同效应，实现了天然玻璃体的化学功能。研究人员正在不断探索智能水凝胶作为玻璃体替代物的无限可能。

4 不同玻璃体视网膜疾病的特异性玻璃体替代物

随着玻璃体替代物的不断发展，针对不同玻璃体视网膜疾病研发特异性玻璃体替代物成为研究人员新的目标。Lin等[15]设计了一种新型的可折叠囊状玻璃体(foldable capsular vitreous body，FCVB)来治疗严重的RD患者，将FCVB三折植入3眼的玻璃体，然后将SO注射到胶囊中以支持视网膜，随访 3 a，3眼均达到视网膜复位，眼压稳定。一种无微孔的无缝硅胶球囊植入物具有良好的生物相容性和体内抗生物攻击性，可以模拟硅油的浮力和高表面张力的机制，应用于慢性低眼压的长期替代治疗[9]。Liu等[4]开发了一种热凝胶聚合物内填塞修复RD和玻璃体重建，通过表面张力和溶胀反作用力提供内部填塞效果，在兔玻璃体切割术模型中测试了聚合物内填塞的长期生物相容性，以及在非人灵长类视网膜脱离模型中的手术疗效和生物相容性。尽管这种热凝胶在术后3个月内会生物降解，但它会促进玻璃体的重塑，模仿天然玻璃体的生物物理特性。5-氟尿嘧啶是PVR术后抗增生药物，将其制备在聚乳酸-乙醇酸共聚物微球上，后将其装载至PVA/壳聚糖原位交联水凝胶上以治疗PVR，在支撑视网膜的同时可抑制增殖膜的增生[3]。

5 展望

由于中长期填塞中最常用的传统填塞剂如膨胀气体、SO和PFCLs等的临床缺陷，促使人们努力寻找新的生物材料作为玻璃体替代物。近年来，大量的临床和学术研究层出不穷[29-30]。聚合物水凝胶由于其合适的化学组成、密度、光学透明性和流变特性而非常接近天然玻璃体，因此代表了人工玻璃体替代物的未来。尤其是智能水凝胶最有可能成为理想的玻璃体替代物，因其不仅具有聚合物水凝胶的特性，而且还具有附加的功能，如利用外部因素刺激导致胶联的可逆性，以方便在手术中的应用等[31-32]。除此之外，大多数智能水凝胶已显示出作为药物递送系统的功效，但如果将该系统应用于眼内药物释放，则还需深入研究药物释放机制和速率。在将药物和智能水凝胶共同应用的同时，还应结合不同疾病的发病机制研发特异性水凝胶。相信在不久的将来，理想的玻璃体替代物将成功地从实验室走向临床，造福更多的患者。