阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压与发生心脑血管事件的研究进展

汪 润 姚晓光 李南方 洪 静

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome ，OSAS)是一种发生率高并具有潜在危险性的睡眠呼吸系统疾病，其特点是在睡眠期间反复发作的呼吸暂停或低通气导致夜间间歇性低氧血症和微觉醒，常伴发高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、心肌梗死、心律失常等[1]。OSAS是继发性难治性高血压的一个常见原因，也是发生心脑血管事件的一个重要独立危险因素[2]。OSAS相关性高血压较单纯高血压更容易增加心脑血管疾病的发生率和病死率。对于OSAS相关性高血压这一特殊而常见的疾病，科学、规范的诊治是我国高血压防治的重要问题。

研究表明，中重度OSAS与心脑血管疾病的发生显著相关，应该积极治疗以降低心脑血管事件发生率，提高生活质量，但是对于治疗轻度OSAS相关性高血压能否改善远期预后一直存在争议[3，4]。因此本文就阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压与发生心脑血管事件的研究进展加以综述。

一、阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压的定义

睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)是继发性高血压的常见原因，睡眠呼吸暂停低通气综合征包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、中枢性睡眠呼吸暂停综合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、睡眠相关低通气疾病(sleep-related hypoventilation disorder,SHVD)、睡眠相关低氧血症、单独症候群和正常变异(鼾症和夜间呻吟)这5大类，其中以OSAS最为常见。OSAS严重程度根据呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI) 定义，轻度：5≤AHI<15，中度：15≤AHI≤30，重度：AHI>30，阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压是指OSAS同时合并高血压[5]。

二、阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压的血压昼夜节律

正常人24h血压变化表现为，夜间睡眠时血压逐渐下降，晨起后血压逐渐升高，称为血压的杓型改变。单纯高血压患者可表现为血压的非杓型改变，即夜间睡眠时血压下降不超过白天平均血压的10%，或者表现为反杓型，即夜间睡眠血压高于晨起血压。与单纯高血压患者比较，这种非杓型甚至反杓型血压更常见于OSAS相关性高血压患者中，并且OSAS相关性高血压患者更容易出现心脏、脑、肾脏等靶器官损害[6,7]。郝术安[8]选取120例高血压患者，根据AHI分为非OSAS组、轻度OSAS组、中度OSAS组、重度OSAS组，这4组非杓型血压百分比分别为24.6%、46.4%、52.8%、64.6%(P<0.05)。韩瑞梅等[9]也发现在高血压患者中，OSAS、年龄、病程和BMI这些因素可能是导致该人群血压昼夜节律变化的主要原因。这些研究充分证实了OSAS对血压变异水平的影响。

三、阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压的发病机制

OSAS相关性高血压的发病机制非常复杂，可能是由多种因素造成的，其可能发生的机制有肥胖、交感神经系统兴奋、肾素血管紧张素过度激活、炎性反应与氧化应激、内分泌功能紊乱等。

1.肥胖：肥胖是OSAS和高血压的主要危险因素，也是增加心脑血管疾病发生率和病死率的主要危险因素之一，肥胖患者脂肪常聚集在颈部和腹部，导致颈部变粗，容易引起气道塌陷，腹部脂肪聚集常表现为中心型肥胖，可导致呼吸功能残气量的减少和上呼吸道保护机制的降低[10，11]。OSAS患者的常见特点有颈部变粗、腹部肥胖、四肢水肿、气道狭窄、下颌后缩、液体潴留等，这些特点使身体的新陈代谢下降，促进水钠潴留，增加了心脏衰竭、呼吸衰竭的机会，甚至会导致夜间猝死。而且OSAS还通过对内分泌系统产生影响，导致患者肥胖程度加重，进一步增加OSAS的严重程度，从而形成恶性循环。李南方等[12]研究结果表明，在高血压患者中，肥胖患者的OSAS检出率为36.75%，正常组和超重组OSAS检出率分别为6.60%和22.22%，3组之间比较差异有统计学意义；肥胖组的重度OSAS比例为16.61%，明显高于正常组和超重组，3组间比较差异有统计学意义。Jinyoung等[13]研究也发现CPAP治疗4个月不会改善肥胖患者的颈动脉粥样硬化程度。

2.交感神经系统兴奋：OSAS导致的缺氧和高碳酸血症均可促进交感神经系统兴奋和血压上升，缺氧作用于外周化学感受器的颈动脉体和主动脉体，高碳酸血症作用于中枢化学感受器，均可反射性地激活交感神经。心动过速、房室传导阻滞和血压升高常发生在呼吸暂停后的觉醒过程中，这些过程可能反映了交感神经和副交感神经在呼吸暂停或低通气状态下的动态变化。正常情况下，缺氧刺激呼吸中枢后，副交感神经的刺激促进肺活量的增加，可增加肺通气量的增加。呼吸暂停时由于缺乏肺膨胀，缺氧进一步刺激交感神经对缺氧的反应。在高级神经中枢，能分泌血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)神经元的兴奋传入脑干的交感神经运动神经元，在血-脑脊液屏障减弱或消失时Ang Ⅱ可进入脑干，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶、缺氧导致Ang Ⅱ1型受体的增加以及nNOS表达的下降引起交感神经激活，从而导致夜间血压升高。已有证据表明缺氧是交感神经活性增加强有力的刺激，Gilmartin等[14]进行了一项实验，其中10名健康志愿者被置于持续夜间缺氧的状态(平均氧饱和度为84.2%，每晚9h)，连续14个晚上。结束后，志愿者的平均动脉压、肌肉交感神经活动以及前臂血管阻力和血流量都有明显的上升。说明反复出现的夜间缺氧增加了交感神经活动，从而改变了周围血管的张力。

3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)过度激活：OSAS患者间断的呼吸暂停导致的缺氧，可促进交感神经系统活性增加， 从而导致RASS系统过度激活，大量肾素、Ang Ⅱ进入血液循环，明显刺激醛固酮分泌增加，进一步促进保钠排钾保水，导致体内血容量增加。Ang Ⅱ是目前已知的最强收缩血管的物质之一，缺氧可刺激大量的Ang Ⅱ和儿茶酚胺产生，从而导致小动脉收缩，外周血管阻力增大，升高血压，进一步损害血管内皮功能，促进动脉粥样硬化，从而增加心脑血管事件发生的危险。魏丽等[15]研究表明，对于OSAS相关性高血压患者，晨起血浆肾素活性和Ang Ⅱ的含量比单纯OSAS患者更多，醒后血浆肾素活性、Ang Ⅱ与醒后平均动脉压、呼吸睡眠暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI) 呈正相关，与血氧饱和度呈负相关。

4.炎性反应与氧化应激：OSAS的发生与反复发生的缺氧和低通气有关，反复缺氧和低通气进一步促进炎性细胞因子的产生，如IL-6、IL-8、TNF-α、细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1和C反应蛋白等。OSAS反复、短暂的夜间缺氧和低通气可导致炎性反应和氧化应激，引起血管内皮细胞分泌线粒体内活性氧族 (ROS) ，从而损伤血管内皮功能，促进全身血管收缩和血管平滑肌细胞的增殖[16]。Belaidi等[17]在OSAS小鼠模型中观察了血管内皮系统中各种因子的表达，他们使用了具有高血压遗传倾向的大鼠，并将其置于模拟间歇性缺氧的实验条件下，最后得出结论，由缺氧诱导因子-1介导的内皮功能激活是导致高血压和缺血的心血管变化的原因。

5.内分泌功能紊乱：OSAS独立于年龄、BMI等因素，可直接导致糖、脂代谢异常。OSAS促进交感神经兴奋，从而促进下丘脑-垂体-肾上腺轴功能发生改变，可促进瘦素、血清脂联素、脂肪因子、胰岛素等多种激素和细胞因子分泌紊乱，从而促进糖尿病的发生和血脂异常。甲状腺功能减退、肢端肥大症、心功能不全、脑卒中、胃食管反流及神经肌肉疾病也可促进OSAS的发生，因此内分泌功能的紊乱可能与OSAS相关性高血压的发生有关，但是具体机制还有待于进一步研究。

四、OSAS、高血压与心脑血管事件的相互作用

OSAS和高血压常常同时出现，这说明OSAS和高血压有共同的病理生理机制，都会促进全身血管外周阻力增高和体内液体潴留[18]。OSAS每次呼吸暂停发作通常持续几十秒，呼吸暂停时血液循环供氧不足，但是动脉压力急性增高，耗氧量增加，增加了供需矛盾，间断的阻塞性呼吸暂停促进交感神经活性增加，诱发炎性反应，促进全身小动脉收缩，促进冠状动脉粥样硬化，增加冠状动脉钙化，导致急性冠状动脉综合征和急性脑血管疾病的发生[19，20]。当这个病理过程再反复重复几十年时，最终导致血管壁及心肌纤维化，可对心脏、脑、肾脏产生长期的后遗症，促进心脑血管疾病的发生[21，22]。严治涛等[23]选择高血压患者889例，根据AHI分为非OSAS、轻度OSAS、中度OSAS、重度OSAS，比较各组的左心室结构和功能，最终得出结论，在OSAS相关性高血压的患者中, OSAS 可能是除血压因素外导致高血压患者左心室向心性肥厚的危险因素,OSAS相关性高血压人群左心室收缩射血功能的改变与血压及BMI相关。一项睡眠呼吸暂停心血管终点(sleep apnea car-diovascular endpoints, SAVE)研究从7个国家89个中心招募患者，最后选择2717例符合要求的患者进入该研究，并随机分配到接受CPAP加常规治疗组(1359例)和单独常规治疗组(1358例)，最后得出结论，在成人中、重度OSAS患者中，CPAP治疗虽然能显著改善OSAS的白天嗜睡夜间打鼾，提高生活质量，但对预防新发严重心血管事件无明显的作用。

五、阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压的治疗

OSAS相关性高血压的发生率逐年增加，而且中、重度OSAS患者会显著增加发生心脑血管事件的风险，因此对于确诊OSAS相关性高血压的患者应积极治疗。基本治疗原则为对于症状较轻且无合并症的轻度OSAS患者可给予保守治疗，对轻度OSAS患者伴并发症应积极治疗，对于中、重度 OSAS患者，不论其是否有合并症均应积极治疗。

治疗的基础是改变生活方式，改变生活方式包括戒烟限酒、减肥、侧卧位睡眠、慎服镇静催眠药物等。目前常见的治疗方案是无创气道正压通气治疗，以CPAP最常用，有高碳酸血症的患者可使用双水平持续气道正压通气。无创气道正压通气治疗最常用于中、重度OSAS患者。CPAP治疗可使患者夜间睡眠时上气道保持开放状态，从而改善患者夜间缺氧，可降低患者的平均血压，使夜间血氧饱和度趋于正常，消除夜间微觉醒。盛红宇等[24]选择 OSAS相关性高血压患者100例，根据AHI分为轻、中、重度3组，在予以降压药物治疗的同时加用CPAP治疗，在原有降压药的基础上加用CPAP治疗。研究发现，轻度组治疗前后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，但是在 CPAP治疗7天后，中、重度OSAS相关性高血压患者降压效果显著。谢世良[25]选择120 例中、重度OSAS患者进行随访，坚持CPAP治疗的患者心脑血管事件的发生率为 12.82%，未坚持行 CPAP 治疗的患者心脑血管事件的发生率为46.91%，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。并且随访时间越长, 未坚持CPAP治疗的患者发生心脑血管事件的风险显著高于坚持CPAP治疗的患者,差异有统计学意义(P=0.005)。说明坚持CPAP 治疗OSAS 患者可以有效减少心脑血管事件发生的风险。但是对于轻度OSAS患者，坚持CPAP治疗是否可以减少心脑血管事件的发生仍没有明确定论。

手术治疗仅适用于上气道解剖结构异常的患者，需严格掌握手术适应证。但外科手术的标准选择尚存在争议，一般不作为OSAS初始治疗手段。可选用的手术方式包括腭垂腭咽成形术及改良术、下颌骨前徙术及颌面部前徙加舌骨肌切断悬吊术等。对于某些非肥胖的重度OSAS患者，在CPAP治疗1～2个月后，缺氧仍未明显改善的情况下可试行腭垂腭咽成形术治疗，但是如果手术失败，应继续坚持CPAP通气治疗。

六、展 望

OSAS相关性高血压是临床上常见而特殊的一类高血压，而且此类型高血压会显著增加心脑血管事件发生的风险，因此在临床上应尽早诊断并积极治疗，以改善患者的睡眠，降低血压，提高生活质量，降低心脑血管事件发生的风险。随着对此类型高血压认识的深入，其病理生理机制也将会有更多的研究成果及新的发现，并将为诊断治疗提供新的思路与方法。