低促性腺激素闭经反复IVF-ET成功临床妊娠1例报道并文献复习

陈 芬 尹丽红 彭瑞宇

昆明爱维艾夫医院生殖中心，云南省昆明市 650500

低促性腺激素性腺功能减退症多因下丘脑分泌GnRh不足或垂体分泌促性腺激素不足所致的原发性闭经，该病常见表现为无青春期启动或青春期启动延迟、完全或部分第二性征发育缺失、闭经、不孕等[1-2]。本文收治1例低促性腺激素闭经原发不孕患者经反复IVF-ET成功临床妊娠，结合相关文献复习，现报告如下。

1 病例资料

患者女，24岁，因“婚后未避孕未孕3年”来我院就诊。2012年因“年龄已满18岁，第二性征未发育，无月经来潮”就诊于外院，行B超检查提示：幼稚子宫，外周血染色体检查为46，XX，基础性激素检查FSH、LH及E2值均较低(报告单丢失)，诊断为低促性腺激素闭经。遂给予小剂量雌激素口服治疗2年，其间具体用药患者无法详述。患者遵医嘱定期监测肝肾功能、血糖、血脂等均无明显异常。该患者于2015年结婚，婚后性生活正常，未避孕一直未孕。男方精液常规检查无异常。2017年7月于某院行IVF-ET助孕治疗，采用直接促排方案，D3给予HMG 225IU启动，促排5d后，卵泡反应欠佳，将HMG增加至300IU促排15d，因卵泡慢反应，取消该周期。后给予芬吗通人工周期治疗4个月，1片/d，28d为1个疗程。2017年12月再次IVF-ET助孕治疗，D5给予HMG 300IU启动，促排18d，无卵泡发育，取消周期。2018年1月就诊于我院要求助孕。追问家族遗传史无特别。查体：身高169cm，体重75kg，BMI：26.2，患者嗅觉正常，双眼有神，思维敏捷，对答切题，头面部无畸形，双侧乳房未发育，无泌乳，腋毛稀少，心肺听诊无异常，腹部平软，四肢活动自如。妇检：阴毛稀少，大阴唇及小阴唇发育不良，阴道通畅，干涩，宫颈幼稚型，光滑，无触血，子宫小，双侧附件未触及明显异常。行妇科B超检查：子宫前位，大小43mm×28mm×33mm，肌层回声均匀 ，LOV：20×16，AFC：5个，针尖大小；ROV：23×9，AFC：6个，针尖大小。查基础性激素：FSH:0.14mIU/ml，LH:0.07mIU/ml，E2:64.8pg/ml, PRL：3.67ng/ml，T：0.12ng/ml，P：0.27ng/ml；甲状腺功能无异常；垂体兴奋试验无反应；伴胰岛素抵抗，交代患者控制饮食，减肥，有氧运动，给予二甲双胍 0.5g tid治疗至妊娠停药。

初步诊断为：原发性不孕；低促性腺激素闭经；幼稚子宫；胰岛素抵抗。2018年4月行子宫输卵管造影提示：右侧输卵管通畅，左侧输卵管阻塞；宫腔镜检查：宫腔稍小，形态正常，诊刮术后病检：增生反应子宫内膜。结合患者既往两次IVF-ET促排经验，本次采取直接促排方案。患者促排时体重已减至61kg，无胰岛素抵抗，BMI 21.35。D5给予HMG 300IU启动，并同时给予生长激素4.5IU/d皮下注射，及小剂量HCG 200IU/d肌肉注射。促排第24日，子宫内膜12mm，A型， LH:0.36mIU/ml,E2:2 292pg/ml,P:0.24ng/ml,>18mm卵泡共6枚，给予乐芮75IU，间隔6h再次给予乐芮75IU，HCG 10 000IU扳机，36.5h取卵，取卵10枚，MⅡ10枚，其中2PN 6枚，1PN 1枚，0PN 3枚，共形成8枚胚胎(优质胚胎2枚)，体外退化2枚。2018年6月28日新鲜胚胎移植2枚，术后给予常规黄体支持，移植后14d验孕未孕。患者休息2个月，期间继续芬吗通人工周期治疗。2018年8月返院行替代周期准备内膜，常规孕激素转化内膜，移植前半天复苏2枚胚胎：10/Ⅱ×2枚，移植日胚胎生长为CM/Ⅱ和15/Ⅱ。移植后14d查血-HCG：2 431.00IU/L；移植后30d B超：宫内早孕，双孕囊单活胎。整个孕期电话随访孕妇产检及胎儿各项筛查均无异常。患者已于半月前足月剖宫产一女活婴，各项指标均正常。

2 讨论

低促性腺激素闭经患者FSH和LH均处于低水平状态，在卵泡的生长过程中，LH起着不可或缺的作用。对于该类患者，常用的促排卵药物包括：HMG，重组FSH和LH，以及具有LH作用的HCG。外源性Gn治疗是指同时补充FSH和LH，在不通过刺激垂体分泌内源性促性腺激素的情况下，即可促进卵泡生长发育与成熟，以维持体内雌孕激素水平[2]。HCG与LH 为异源二构体，具有相似的β亚单位，同时HCG的受体亲和力为 r-LH 的 3 倍，半衰期更长，因此 HCG 成为r-LH 最佳的替代用药[2]。相关文献报道也指出，在控制性超促排卵中无法预料的卵巢反应不良、卵泡生长缓慢或卵泡大小不均匀、卵泡数量过多的患者，加用低剂量HCG有利于卵泡的生长发育，使小卵泡闭锁，缩短超促排卵时间，预防OHSS的发生，并可以得到良好的妊娠结局[3]。所以在低促患者促排过程中，需要根据卵泡的生长情况，适量地给予低剂量HCG，可以促进卵泡更好的生长和发育。Lewit等[4]在2000年发表的病例报告中指出：虽然多数低促患者对外源性 Gn 具有良好的反应(需要高于常规剂量的 Gn 及更长的促排卵时间)，仍有部分患者对外源性 Gn 呈无反应或低反应状态。本例患者于外院行2周期IVF-ET助孕时，促排药物启动剂量分别为225IU和300IU，促排时间分别为20d和18d，虽然两次均为高剂量的Gn启动和较长时间的促排，但均因为卵巢对Gn无反应导致无卵泡发育而取消周期。对于此类患者在促排过程中，如何提高卵巢的反应性，获得理想的成熟卵母细胞、可利用胚胎是我们需要关注的问题。根据患者2次IVF失败史以及相关的文献报道，再次周期可采取大剂量Gn启动以及超过常规促排时间的治疗方法助孕。最新的研究证实GH能够通过改善卵母细胞内的线粒体功能，直接改善卵母细胞质量，提高其后续的发育潜能[5]。体外受精—胚胎移植联合重组人生长激素对卵巢反应不良患者的治疗效果显著, 能够对移植结局进行改善[6]。所以，根据该患者外院2次促排失败经验，以及相关文献报道，本周期采取直接促排方案，给予HMG 300IU/d肌肉注射，促排过程中同时添加小剂量HCG 200IU/d，及生长激素2IU/d用于该患者来提高卵巢的反应性，在一定程度上提高卵母细胞的质量，并最终获得可利用胚胎，让患者成功临床妊娠。因此对于低促性腺激素闭经患者，在促排过程中，合适Gn启动剂量及相对较长的促排时间，Gn种类选择以及促排过程中适量给予一定剂量HCG及生长激素可以提高卵巢对促排药物的反应性。