甲状腺髓样癌诊断及治疗的研究进展

曾 博 田兴德

1 长江大学，湖北省荆州市 434000； 2 荆州市第一人民医院耳鼻喉头颈外科

甲状腺癌是甲状腺常见恶性肿瘤之一，目前全球甲状腺癌患者罹患率已由20世纪90年代的1.6/10万上升至3.2/10万[1]。甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Cancer，MTC)作为甲状腺肿瘤中的一种特殊分型，其患者人数占甲状腺癌患者总数的2%～3%[2]。甲状腺髓样癌有着恶性程度高、不易早期发现的特点，其病变部位主要位于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)。由于甲状腺髓样癌不同于其他甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞，并且甲状腺髓样癌的临床表现多为进行性吞咽困难、皮肤潮红、腹泻等类似于神经内分泌肿瘤的症状。因此从严格意义上讲甲状腺髓样癌应该属于神经内分泌肿瘤。

1 MTC的分型

甲状腺髓样癌中70%为散发型(SMTC)，30%为遗传型(HMTC)。遗传型甲状腺髓样癌(HMTC)中MEN2A型患者主要表现为甲状腺髓样癌，部分患者伴有单侧或双侧嗜铬细胞瘤，少部分患者伴有甲状旁腺功能亢进或甲状旁腺瘤，该型患者年龄多<20岁。MEN2B 型则以甲状腺髓样癌伴黏膜多发性神经瘤和(或)嗜铬细胞瘤，不伴甲状旁腺疾病；其外在表现多表现马凡体型、漏斗胸、肠和口腔黏膜神经瘤病等，发病年龄更早，多在10岁以下。FMTC多表现为双侧甲状腺髓样癌，发病年龄介于20～50岁之间。SMTC仅为一侧甲状腺受累，且患侧甲状腺多表现为单个肿瘤。散发型遗传学病因表现为瘤体RET基因突变；遗传型发病年龄较散发性MTC早，不同性别间发病率无差异，同一家族中可以同时或先后多人患病，其遗传学病因主要表现为生殖细胞RET原癌基因的错义突变、重排和丢失等。根据临床表现不同，遗传型髓样癌其下又可分为多发性内分泌腺瘤2A(MEN2A)型、多发性内分泌腺瘤2B(MEN2B)型、家族非多发性内分泌腺瘤性MTC(FMTC)型。上述三种亚型中，恶性程度最高的为多发性内分泌腺瘤2B(MEN2B)型，其特点是有明显发育缺陷，包括骨骼肌肉异常(如马方体型、漏斗胸)、肠和口腔黏膜神经瘤病等；最常见的为多发性内分泌腺瘤2A(MEN2A)型，其特点是患有MTC 的同时还伴有甲状旁腺增生、嗜铬细胞瘤、皮肤苔藓状淀粉样变性、先天性巨结肠等。而家族非多发性内分泌腺瘤性MTC(FMTC)型则仅表现为患有MTC，但无嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生，因此为三型中恶性程度最低的一型，但根据2015 年美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)指南所认为家族非多发性内分泌腺瘤性MTC(FMTC)与多发性内分泌腺瘤2A(MEN2A)型在基因变异上为同一类型，因此将其归于MEN2A变异型[3]。

2 MTC致病基因

目前，MTC主要致病基因为RET和RAS基因，(1)RET基因位于人类10号染色体长臂(10q11.2)，长度约为60kD，含有21个外显子，这些外显子通过编码生成RET蛋白(均为酪氨酸激酶受体蛋白)，对细胞的增殖、分化等过程起着调节作用。由于这21个外显子可以编码生成多个蛋白，且RET基因作为一种原癌基因，因此，当RET基因发生突变时可导致多种相关疾病的产生。RET基因突变通常位于外显子10和外显子11 的半胱氨酸富集区域，也有一部分突变是发生在酪氨酸激酶结构域；一旦突变激活，就会发生恶性转化。在遗传型甲状腺髓样癌中，约98%的MEN2A 型患者的RET 基因突变位点位于609、611、618、620和634密码子，其中634密码子突变则占该型突变的80%[4]。在MEN2B患者中，95%的患者为M918T 密码子突变，4%左右的患者突变基因为A883F。而在家族非多发性内分泌腺瘤性MTC(FMTC)型中，约50%的患者基因突变位点位于密码子609、611、618、620、768 和 804, 剩余的突变位点则比较分散。在约25%的散发型髓样癌患者中，密码子 918 突变是最为常见的类型[5]。我国的 HMTC 患者在10外显子606、618编码子、11外显子634 编码子及13外显子790编码子上发生错义突变，FMTC患者则表现为Y606C突变；在散发型 MTC 患者中M918T 最常见, 但突变频率在不同人群中差异较大(0%～60%), 中国人与该突变无明显相关。不同的突变位点导致不同的临床表现[6]。因此，RET基因突变检测对于患者诊治及预后评估有一定的价值。(2)RAS基因是一种编码G 蛋白信号传导蛋白的原癌基因。P21蛋白是其生成的蛋白质产物，其与GTP酶结合后可以调控细胞生长，当细胞生长信号失控后致使细胞癌变，因此在很多内分泌肿瘤中可以检测到RAS基因表达。在甲状腺癌中RAS基因突变常见于未分化癌、滤泡状癌及乳头状癌。H-ras、K-ras基因突变，且RAS基因突变的患者，其肿瘤细胞有一定的侵袭性，预后较差[7]。

3 MTC的诊断

甲状腺髓样癌早期筛查困难，当患者发现颈部出现肿物时，患者已出现颈部淋巴结转移，甚至少数患者可出现远处转移。因此甲状腺髓样癌的恶性程度在甲状腺肿瘤中仅次于甲状腺未分化癌。如何早期发现、早期筛查是决定该疾病预后的关键。(1)超声检查：根据2015版ATA 指南建议，直径>1cm的甲状腺结节都应该行超声下细胞学穿刺活检，对于病理学检查不能确定者或考虑甲状腺髓样癌可能性大者，可继续行免疫组化等检测方法以明确诊断[2]。国内有学者通过对TI-RADS分类对甲状腺髓样癌及其他甲状腺癌的诊断准确率及敏感度进行对比，发现TI-RADS对于甲状腺乳头状癌(PCT)的诊断准确率及敏感度要优于甲状腺髓样癌(MTC),MTC既有甲状腺癌的一般恶性征象(如实性低或极低回声)，又有特异性的超声征象(如肿块体积大，形态呈卵圆形，边界相对清晰等)，部分征象导致 TI-RADS 对 MTC 的诊断效能降低，在超声检查中需要重视这些特征，以提高超声诊断的准确性[8]。(2)影像学检查：主要依据甲状腺的解剖及甲状腺髓样癌的疾病特点。甲状腺滤泡旁C细胞来源于胚胎时期的神经嵴，其主要分布于在甲状腺腺叶上1/3与下2/3的交界处[9]，MTC是甲状腺滤泡旁C细胞引起的病变也因此多聚集于此。在散发性MTC中，单侧甲状腺腺叶孤立性结节最常见。(3)细针穿刺检查：有研究数据显示，通过对怀疑MTC的甲状腺结节患者行细针穿刺细胞学检查，其诊断为MTC的准确率可以达到85%。因此，国外有学者通过细针穿刺将抽出液进行降钙素检测，诊断准确率可高达98%。因此在甲状腺髓样癌的术前诊断上细针穿刺联合降钙素检测具有重要的临床意义[10]。(4)肿瘤标志物检查：MTC肿瘤可产生多种肿瘤分泌物，最常见的有降钙素、癌胚抗原等。①血清降钙素：由甲状腺滤泡旁C细胞分泌的多肽类激素[11]，作为甲状腺髓样癌的肿瘤标志物，患者血清中降钙素的含量与患者C细胞数量密切相关，但是由于血清降钙素的影响因素较多，目前对甲状腺结节患者是否行降钙素检测持不同意见[12]。②癌胚抗原：一种常见的肿瘤标志物，由于其并非MTC的特异性标志物，对MTC的早期诊断并无特殊意义，仅对甲状腺髓样癌的危险分级及预后有一定的价值[13]。③降钙素原：是由 116个氨基酸组成、相对分子质量约为 13 000 的糖蛋白，是降钙素的前肽物质，一般由甲状腺滤泡旁C细胞合成。在正常成年人体内，降钙素原浓度一般≤0.1μg/L，性质稳定，在周围循环血液中不被降解为激素样活性的降钙素。由于甲状腺外组织不具有降解PCT 的功能，当出现严重的感染症状时，外周血中降钙素原含量迅速升高，目前降钙素原检测多应用于感染、脓毒血症等疾病的早期诊断[14]。有研究表示降钙素原可作为部分恶性肿瘤的标记物，在甲状腺髓样癌疾病的诊断方面有一定的价值，其与血清降钙素的联合检测对MTC的预后有一定的指导意义[15]。(5)基因检测：RET基因检测，60%～90%的HMTC患者可测出RET 基因突变，而SMTC患者中也有接近60%的患者可测出RET基因突变[16]。是一类由内源基因编码的非编码单链RNA分子，参与转录后基因表达调控，miR-21、miR-183、miR-375可能与MTC的转移和预后不佳有一定关系[17]，miR-224在MTC中的表达则可降低癌细胞转移的风险，同时提示该种基因可作为MTC治疗的潜在靶点[18]。近年来，关于miRNA基因的研究也逐渐细致化，有望在未来通过对miRNA基因的检测以及调控来对甲状腺髓样癌进行诊断和治疗。

4 MTC的治疗

甲状腺髓样癌的治疗方式尚不统一，主要有手术及放化疗等，(1)手术治疗：通常而言，患有甲状腺髓样癌的患者，首先考虑手术治疗。一般辅助检查未发现颈部淋巴结及远处转移的患者，应在甲状腺全切的同时行中央组(Ⅵ区)淋巴结清扫。如发现肿瘤已累及颈部淋巴结，应行甲状腺全切，并行中央淋巴结和颈外受累的淋巴结清扫。但当患者检测降钙素发现数值>200pg/ml时，要考虑双侧颈部淋巴结清扫。对于遗传型MTC患儿则建议行预防性甲状腺切除，同时建议内科、外科及儿科对患儿共同诊疗。(2)放、化疗：对于甲状腺髓样癌患者，目前认为放化疗治疗效果有限，仅作为手术后的补充治疗。当患者病情进展较快、无法手术时，可考虑行放、化疗。131I治疗并不作为甲状腺髓样癌的术后治疗方式，只有当MTC合并甲状腺乳头状癌或甲状腺滤泡癌时，才考虑131I治疗。因此目前临床上主要将RET基因和血管内皮生长因子(VEGF)作为甲状腺髓样癌的治疗靶点[19]。目前治疗药物有卡博替尼、凡得他尼、索拉非尼、莫特塞尼等，其中的主要治疗药物为凡得他尼、卡博替尼。机制为通过对多种信号通路的影响从而抑制肿瘤细胞的生长，阻断基因的信号通路，对肿瘤细胞的转移和侵袭能力均有所影响，多用于无法进行手术的晚期MTC患者，但仅能够延长MTC的无进展生存期，并没有提高患者的远期生存率，对于早期患者靶向治疗仍需进一步研究[20]。

5 总结及展望

甲状腺髓样癌目前在肿瘤的早期诊断和治疗方面，由于科技发展使检测及治疗方案较以往有所增加，但仍存在不足。对于甲状腺髓样癌的早期筛查及诊断，目前基因检测，虽然准确率高，但价格稍贵；降钙素检测虽然价格适中，但是存在MTC降钙素检测阴性患者，需采用五肽胃泌素激发试验进行补充检测，目前五肽胃泌素检测在国内尚未全面开展。降钙素原的检测，目前国外有部分实验室在进行研究，并建议阈值数据各实验室根据自身情况自行设置。治疗方式上目前多采用手术治疗，手术方式则取决于患者降钙素水平，但降钙素检测目前国内外对于降钙素的阈值目前并无明确统一的标准。放化疗等常规治疗手段目前仅作为混合型甲状腺髓样癌的术后补充治疗。目前治疗主要延长患者生存期，但不能提高治愈率。但随着国内外医疗技术不断地发展，MTC的诊断、治疗将会不断地完善。