“养阴祛风止咳方”治疗咳嗽变异型哮喘32例临床研究

孙航成 苏克雷 张业清 肖庆龄 刘 茜

（1.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏南京210028；2.南京中医药大学第三临床医学院，江苏南京210023）

咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）是以刺激性干咳为主要或唯一的表现，不伴有喘息、气促等症状，通常被认为是典型哮喘的一种特殊类型，也是临床上引起慢性咳嗽最常见的疾病之一[1-2]。现代医学多采用吸入皮质类固醇或β2受体激动剂、抗组胺等药物口服治疗CVA，短期疗效尚可，长期使用副作用较大，且停药后易反复[3]。中医学根据CVA的临床表现，将其归属于“咳嗽病”范畴。多数医家普遍认为CVA致病因素主要为风邪，病变部位在肺，故又称CVA为“风咳”，从祛风止咳论治多可取得一定疗效[4-5]。江苏省中西医结合医院朱启勇教授为第五批、第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，临证40余载，学验俱丰。朱教授认为，肺为娇脏，喜润恶燥，咳嗽日久容易耗气伤阴，即便未进入慢性咳嗽时窗期，也容易耗伤肺阴，临证喜用养阴祛风止咳法治疗CVA，获效颇丰[6]。基于前期临床实践基础，本研究拟以临床症状、肺功能指标及血清嗜酸性粒细胞（Eos）计数等指标为疗效载体，进一步评价朱教授验方——养阴祛风止咳方治疗CVA的临床疗效与安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 所有病例均为2014年1月至2015年12月期间在江苏省中西医结合医院呼吸科门诊就诊的患者，共64例，按随机数字表法分为治疗组32例和对照组32例。治疗组男17例，女15例；年龄18～65岁，平均年龄（34.19±11.09）岁；病程2～14月，平均病程（7.25±3.73）月。对照组男16例，女16例；年龄18～65岁，平均年龄（33.84±11.43）岁；病程2～14月，平均病程（6.91±2.70）月。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 咳嗽时间＞2月，持续或反复发作，痰少或无痰，多伴有咽痒，遇刺激性气味加重，以夜间或清晨咳嗽为甚；呼气峰值流速（peak expiratory flow rate，PEFR）日间变异率＞20%，或支气管舒张试验（bronchial diastolic test，BDT）阳性，或支气管激发试验（bronchial provocation test，BPT）阳性；使用支气管舒张剂和（或）糖皮质激素治疗有效；排除其他原因诱发的慢性咳嗽。[1]

1.2.2 中医辨证标准 辨证属风盛挛急、肺阴亏虚（阴虚风咳）证。主症：咳嗽阵作，无痰或少痰。次症：①咽痒，遇冷空气、刺激性气味等诱发或加重；②咳嗽时可伴有咯痰；③气急、胸闷；④鼻塞、鼻痒，流涕、打喷嚏等。舌脉：舌红，少苔，脉细数。凡具备主症及≥2项次症，同时参考舌脉即可诊断。[7]

1.3 纳入标准 年龄在18～65岁之间，性别不限；符合CVA的西医诊断标准；中医辨证属于阴虚风咳证；所有患者均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 其他原因引起的慢性咳嗽者，如上气道咳嗽综合征、鼻后滴综合征、慢性咽炎、胃食管反流性咳嗽等；有肺结构病变及严重肺系疾病者，如慢性支气管炎、支气管扩张、肺癌、肺结核、呼吸衰竭等；合并严重心脑、血液系统疾病以及肝肾功能不全者；妊娠期和（或）哺乳期妇女；对已知药物过敏者；依从性较差，不能配合完成方案者及佛教徒拒绝使用虫类药者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可都保，瑞典阿斯利康制药有限公司生产，规格：160 μg：4.5 μg/吸×60吸），每次1吸，每日2次。

2.2 治疗组 给予复方中药养阴祛风止咳方口服。方药组成：南沙参12 g，北沙参12 g，天冬12 g，麦冬12 g，青果10 g，木蝴蝶3 g，诃子10 g，乌梅10 g，防风10 g，蝉蜕6 g，地龙10 g，炙甘草6 g。中药饮片统一由江苏省中西医结合医院煎药室代煎，每日1剂，每剂煎为2袋，200 mL/袋，分早、晚2次温服。

2组均以4周为1个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 中医症状积分 参照《中医病证诊断疗效标准》[8]和《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]，将主症咳嗽按无、轻、中、重度，分别记0、3、6、9分；将次症咽痒、咳痰按无、轻、中、重度，分别记0、2、4、6分；将次症气急、鼻塞按无、轻、中、重度，分别记0、1、2、3分。

3.1.2 肺功能指标 采用肺功能仪测定2组患者治疗前后第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1% pred）及1秒用力呼气量/用力肺活量（FEV1/FVC）水平。

3.1.3 血清Eos计数 治疗前后检测2组患者血清Eos。附参考值：正常绝对值为（0.05～0.5）×109/L，超过0.5×109/L为升高。

3.1.4 安全性评价 对2组患者治疗前后进行血常规、肝功能、肾功能及心电图（12导）等理化检查，及时记录出现的不良反应。

3.2 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定。临床控制：咳嗽、咯痰等临床症状及体征完全消失，证候积分降低率≥95%；显效：咳嗽、咯痰等临床症状及体征明显减轻，70%≤证候积分降低率＜95%；有效：咳嗽、咯痰等临床症状及体征均有好转，30%≤证候积分降低率＜70%；无效：咳嗽、咯痰等临床症状及体征无改善或加重，证候积分降低率＜30%。附：证候积分降低率=（治疗前证候总积分-治疗后证候总积分）/治疗前证候总积分×100%。

3.3 统计学方法 本研究数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为有显著性差异。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组临床疗效比较 治疗组32例，临床控制10例，显效9例，有效10例，无效3例，总有效率90.63%；对照组32例，临床控制5例，显效6例，有效15例，无效6例，总有效率81.25%。2组总有效率比较具有显著性差异（P＜0.05），说明治疗组临床疗效显著优于对照组。

3.4.2 2组中医症状积分比较 治疗1周后，2组患者的咳嗽、咽痒、咳痰症状积分均较治疗前明显下降（P均＜0.01）；治疗组患者的气急、鼻塞症状积分较治疗前明显下降（P＜0.01），且显著低于对照组（P＜0.01）。治疗4周后，2组患者的咳嗽、咽痒、咳痰、气急、鼻塞症状积分均较治疗前显著下降（P均＜0.01），且治疗组患者的气急、鼻塞症状积分显著低于对照组（P＜0.01）。详见表1。

表1 治疗组与对照组治疗前后中医症状积分比较（±s） 单位：分

表1 治疗组与对照组治疗前后中医症状积分比较（±s） 单位：分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，∆P＜0.01。

组别 例数 时间 中医症状积分咳嗽 咽痒 咳痰 气急 鼻塞治疗组 3 2治疗前 7.3 1±1.5 1 5.1 2±1.1 3 0.7 8±0.9 7 1.9 7±0.5 4 0.9 1±0.6 9治疗1周 4.4 1±1.5 2* 3.5 6±1.3 2* 0.2 2±0.6 1* 1.3 4±0.6 0*∆ 0.2 5±0.4 4*∆治疗4周 1.8 8±1.9 8* 1.8 8±1.9 0* 0±0* 0.5 3±0.6 7*∆ 0±0*∆对照组 3 2治疗前 7.0 3±1.4 5 4.3 1±1.0 3 0.6 3±0.9 4 2.0 3±0.6 5 0.7 5±0.6 7治疗1周 4.0 3±1.4 5* 3.5 6±0.9 8* 0.1 9±0.5 9* 1.9 4±0.5 0 0.8 4±0.6 8治疗4周 1.8 8±1.8 3* 2.5 0±1.6 1* 0.0 6±0.3 5* 1.4 1±0.7 1* 0.2 5±0.4 4*

3.4.3 2组肺功能比较 治疗后，2组患者的FEV1% pred、FEV1/FVC均较治疗前显著改善（P均＜0.01），且治疗组明显优于对照组（P＜0.01）。详见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后肺功能指标比较 单位：%

3.4.4 2组血清Eos计数比较 治疗后，2组患者血清Eos计数均较治疗前显著改善（P均＜0.01），且治疗组明显优于对照组（P＜0.01）。详见表3。

表3 治疗组与对照组治疗前后血清Eos计数比较（±s） 单位：109/L

表3 治疗组与对照组治疗前后血清Eos计数比较（±s） 单位：109/L

注： 与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，∆P＜0.01。

组别 例数 治疗前 治疗后治疗组 32 0.68±0.16 0.43±0.11*∆对照组 32 0.69±0.20 0.50±0.15*

3.5 2组安全性观察 2组患者在治疗期间血常规、肝功能、肾功能及12导心电图均未见明显异常。在用药观察期间，对照组有1人出现轻微心悸，1人出现轻微手抖，查心电图未见异常，考虑与吸入β2 受体激动剂福莫特罗有关，未做特殊处理，嘱其继续吸入，不影响后续治疗。治疗组未见明显不良反应。

4 讨论

CVA与典型哮喘（classic asthma，CA）有 着类似的病理生理学特征和嗜酸粒细胞性气道炎症机制，极易因冷空气、刺激性气味或运动诱发甚至加剧[10]。因此，有学者将CVA视为CA的早期阶段，其原因可能是CVA长时间地损伤小气道功能和肺功能，最终引发CA发生[11]。布地奈德/福莫特罗粉吸入剂是一种吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和长效β2-受体激动剂（long-acting β2 agonists，LABA）的复合制剂，能有效抑制患者气道的局部免疫反应，是患者治疗期间所使用的一种有效药物[12]。大量的临床研究显示ICS/LABA对哮喘的维持和缓解治疗有非常好的疗效[13]，《哮喘全球倡议》推荐3至4级CVA患者使用ICS/LABA控制性治疗，这一提议被各国指南接受并推荐[14]。肺功能检测是临床上最常用的哮喘诊断与评价控制情况的方法之一，而血清嗜酸性粒细胞亦在哮喘气道炎症中起着举足轻重的作用，因而在临床中也被用来评估哮喘的病情及对药物治疗的反映[15-16]。因此，本研究以布地奈德/福莫特罗粉吸入剂为阳性对照药物，以观察养阴祛风止咳方对CVA患者肺功能和血清Eos的改善情况。

朱启勇教授在长期临证中积累了丰富的经验，主张辨病与辨证结合，认为CVA病位主要在肺，基本病因及病理演变为外感风邪，久咳耗伤肺阴；或饮食不节，嗜食肥甘辛辣之品，致使中焦火旺，上灼肺阴，肺失润降；或失治误治，误用辛热之药加重阴伤；或肾水不足，肺金失去滋润而致肺阴虚证。其总的病机为本虚标实，风邪袭肺为标，肺阴亏耗为本，终致肺失宣发肃降，肺气上逆故见咳嗽不止，肺阴亏耗则干咳少痰、口干。治疗上推崇以养阴清肺、祛风止咳为大法，依据中医药理论，并结合科研工作和中药现代药理研究，独创养阴祛风止咳方。方中南北沙参、天冬、麦冬养阴清肺、止咳祛痰；防风祛风解表，为“风药中润剂”，散风而无伤阴之弊；蝉蜕疏风利咽，青果、木蝴蝶清热利咽；乌梅、诃子敛肺止咳，一方面可防止防风发散太过，又可加强润肺之功；地龙清肺息风止咳，兼以平喘；炙甘草调和诸药。诸药合用，共奏养阴清肺、祛风利咽、敛肺止咳之功。同时，现代药理研究发现：南沙参、北沙参均具有镇咳祛痰，增强免疫的作用[17-19]。天冬总皂苷具有抗炎、抑制炎性因子以镇咳、祛痰、平喘的作用[20]。麦冬皂苷具有镇咳的作用，甚至有抗非小细胞肺癌的功能[21]。防风多糖可通过抑制炎症因子以抗菌、抗炎，其还具有良好的抗过敏特性，甚至能够抵抗由卵白蛋白所引起的过敏性休克[22]。乌梅中苦杏仁苷是其发挥镇咳作用的有效成分之一[23]。青果中所含没食子酸为清热利咽的主要成分[24]。木蝴蝶中的黄酮类化合物具有镇咳、祛痰之功效[25]。诃子具有抗菌作用及较强的镇咳作用，且效果强于可待因[26]。蝉蜕具有明显抗过敏、解热等作用[27]。地龙中的广地龙醇提物具有明显的舒张动物支气管的作用[28]。炙甘草具有镇咳、平喘、抗炎、抗过敏及调节免疫等多种作用[29]。综合上述现代药理研究，诸药同用，具有抗炎、抗菌、抗过敏、镇咳、祛痰等作用。基于该方采用养阴祛风止咳法治疗CVA临床疗效显著[6]，目前已申请为院内制剂而在临床广泛使用。

本研究结果表明，养阴祛风止咳方治疗CVA在改善咳嗽、咽痒、咳痰、气急、鼻塞等症状，改善肺功能及血清Eos计数方面均显著优于常规西药布地奈德福莫特罗粉吸入剂，且安全性良好，值得临床推广。