基于JAK2/STAT3信号通路探讨中药单体治疗肝癌的研究

钟小丽 龚先琼

摘要：众多信号通路参与肝癌的形成、发展过程，其中JAK2/STAT3信号通路在调控肝癌细胞的生长、增殖、凋亡、分化过程中发挥着极其重要的作用。而中药单体具有抑制细胞增殖、诱导细胞的凋亡和自噬、抑制上皮间质化、调节细胞周期和免疫、逆转耐药性、增强化疗效果、使细胞衰老和失巢凋亡发挥抗肝癌作用。本文就中药单体通过调控JAK2/STAT3信号通路在治疗肝癌的研究进展作一综述，以期为疾病的治疗提供参考。

关键词：JAK2/STAT3信号通路;肝癌;中药单体

中图分类号：R285                                    文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.009

文章编号：1006-1959（2020）01-0021-03

Study on the Treatment of Liver Cancer with Traditional Chinese Medicine Monomer

Based on JAK2/STAT3 Signaling Pathway

ZHONG Xiao-li1，GONG Xian-qiong2

（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 351012，Fujian，China;

2.Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Xiamen 361009，Fujian，China）

Abstract：Among many signaling pathways involved in the formation and development of liver cancer， the JAK2/STAT3 signaling pathway plays an extremely important role in regulating the growth， proliferation， apoptosis， and differentiation of liver cancer cells. The traditional Chinese medicine monomer can inhibit cell proliferation， induce apoptosis and autophagy of cells， inhibit epithelial-mesenchymal transition， regulate cell cycle and immunity， reverse drug resistance， enhance the effect of chemotherapy， make cell senescence and anoikis play an anti-liver cancer effect. This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine monomers in the treatment of liver cancer by regulating the JAK2/STAT3 signaling pathway in order to provide a reference for the treatment of diseases.

Key words：JAK2/STAT3 signaling pathway;Liver cancer;Traditional chinese medicine monomer

肝細胞癌（HCC）的发病率、死亡率分别在恶性肿瘤排中第6位和第2位，其症状隐匿，恶化速度快，治疗手段有限，疗效欠佳，复发率极高，严重威胁人类生命健康。有研究表明[1-4]，HCC的发病机制与多条细胞信号通路异常活化密切相关，如Notch通路、Hedgehog通路、Wnt通路等，其中Janus激酶2（JAK2）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路在调控肝癌细胞的生长、增殖、凋亡、分化过程中起着至关重要的作用。近期研究显示中药单体可调控JAK2/STAT3信号通路抑制肝癌进展，本文就中药单体调控JAK2/STAT3信号通路在治疗肝癌中的研究进展作一综述，以期为该病的治疗提供参考。

1 JAK2/STAT3信号通路

JAK2是一种蛋白酪氨酸激酶，STAT3作为JAK2的下游底物，是一种诱导型单体转录因子，STAT3被JAK2招募后，其在Tyr-705磷酸化后二聚化并易位至细胞核，STAT3信号激活后可诱导下游抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、Bcl-x1、存活素和Bid等表达增加，促凋亡蛋白Bax、Bak表达减少，以及促进基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9表达增加，参与不受控制的细胞增殖、血管生成、抑制细胞凋亡来传递致癌信号[5-7]，即JAK2/STAT3通路从细胞外将信号传递到细胞核的速度极快，该通路持续激活参与HCC发生、发展。研究显示，JAK2蛋白、STAT3蛋白在HCC组织异常过度表达明显高于相应的癌旁组织，JAK2蛋白、STAT3蛋白的过度表达与HCC的临床分期和病理分级呈正相关。生存分析发现JAK2蛋白和STAT3蛋白是影响预后的独立生存预测因子[8]。可见，JAK2/STAT3信号通路的持续激活在肝癌的发生、发展中起着至关重要的作用。

2中药单体调控JAK2/STAT3信号通路

2.1黄酮类

2.1.1马鞭草  其味苦，微寒，具有利尿消肿、清热解毒、活血散瘀、除疟的作用，可用于治疗疟疾、白喉，马鞭草总黄酮是其有效活性成分之一。研究显示[9]，其可抑制人肝癌HepG2 细胞增殖，呈浓度依赖性促进其凋亡，并可下调p-JAK2、 p- STAT3 mRNA 水平及p-JAK2、p-STAT3蛋白水平，可能通过调控JAK2/STAT3信号通路来抑制HepG2细胞增殖。

2.1.2淫羊藿  其味甘、辛，有袪风除湿、强壮筋骨、补益肝肾的功用，应用于阳痿不育，风湿痹病。淫羊藿素是小檗科淫羊藿属植物的主要有效成分，在抗肝纤维化、抗血液系統肿瘤、抗生殖系统肿瘤、抗骨质疏松等方面具有多种药理作用[5，6]，可明显抑制体内外肝癌细胞的生长，降低HCC细胞白细胞介素-6受体（IL-6Rs）的表达，抑制IL-6Rs诱导的JAK2磷酸化，抑制STAT3的激活，可能通过下调IL-6Rs/JAK2/STAT3信号通路来抑制HCC生长[12]。

2.1.3灯盏花  其味甘辛、微苦，具有解表散寒、活络通经止痛、祛风除湿之良效。灯盏花乙素是灯盏花中有药理活性的主要成分，属黄酮类化合物，有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗肝纤维化和抗凝等作用。研究表明[13]，灯盏花乙素可上调人肝癌HepG2和MHCC97-H细胞E-粘钙蛋白mRNA及蛋白表达水平，下调波形蛋白mRNA及蛋白表达水平，抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，还显著降低了p-JAK2、p-STAT3蛋白表达水平。灯盏花乙素可能通过下调JAK2/STAT3途径信号转导抑制上皮-间质转化（EMT）。

2.1.4卷柏  其味辛，具有活血散瘀止血、通经的功能，可生炒两用，治疗血瘀经闭、癥瘕、跌打损伤、便血等病症。从卷柏中提纯得到的穗花杉双黄酮，具有抗炎和清除自由基、抗微生物、抗肿瘤活性、抗抑郁和神经保护等多重作用[14，15]。研究发现穗花杉双黄酮可促进人肝癌Huh7和Hep3B细胞凋亡，抑制肝癌细胞增殖，穗花杉双黄酮可下调己糖激酶2（HK2）蛋白表达，抑制糖酵解，导致Bcl2/Bax下降。进一步研究发现穗花杉双黄酮可诱导活性氧水平增加，从而抑制了JAK2/STAT3信号通路，穗花杉双黄酮通过调节JAK2/STAT3信号轴下调HK2表达，抑制糖酵解以促进肝癌细胞凋亡[16]。

2.1.5槐米  其味苦，有凉血止血、清泻肝火的功效，主治血证、肝火上炎之头痛眩晕。槐米中主要活性成分为槲皮素，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗血栓、防治神经退行性变、逆转肿瘤多药耐药等广泛的药理作用[17]。Wu L等[18]研究了槲皮素在人肝癌细胞LM3和裸鼠肝肿瘤模型中的作用，结果表明，槲皮素在体内和体外均能抑制肝癌的生长。槲皮素可以干扰LM3细胞的增殖和细胞周期分布，诱导细胞凋亡。同时槲皮素能抑制LM3细胞的迁移和侵袭，促进HCC自噬。AG490是JAK2的阻断剂，可抑制p-JAK2、p-STAT3表达，槲皮素可进一步下调AG490抑制p-JAK2、p-STAT3表达，还可抑制IL-6诱导的p-JAK2、p-STAT3表达上调。槲皮素可能通过下调JAK2和STAT3的活化发挥其抗癌作用。

2.2萜类

2.2.1樟芝  其味辛、苦，具有清热火、行气血、理气机等作用，善治火证、热证、气血阻滞等病症。樟芝有保肝、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等多种生物活性。研究发现含乙酸乙酯的樟芝菌丝体乙醇提取物有抗HCC作用，可降低人肝癌HepG2和SMMC-7721细胞活力，诱导细胞凋亡，并抑制细胞迁移和侵袭，含乙酸乙酯的樟芝菌丝体乙醇提取物可下调p-JAK2蛋白水平、p-STAT3 mRNA和p-STAT3蛋白水平，进而抑制STAT3下游分子Bcl-2、Bcl-xL、MMP-2和MMP-9表达，与体外结果一致，含乙酸乙酯的樟芝菌丝体乙醇提取物可诱导肝癌模型小鼠肿瘤细胞凋亡，抑制JAK2/STAT3活化[19]，说明含乙酸乙酯的樟芝菌丝体乙醇提取物可能是一种潜在的有效的抗肝癌药物，其可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路发挥其抗HCC作用。

2.2.2青蒿  其味辛、苦，有清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟疾之功效，善于治疗疟疾寒热、外感暑热、阴虚内热、阴分伏热等。青蒿素是传统中药青蒿的提取物之一，在疟疾治疗中发挥着重要的作用，此外还有抗肿瘤生物活性，可抑制肿瘤细胞增殖和侵袭转移、抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞死亡、调节免疫功能、逆转肿瘤多药耐药性等[20]。研究发现青蒿素能降低肝癌模型小鼠肝肿瘤组织中p-JAK2、p-STAT3表达水平，上调Caspase-3表达水平，青蒿素可能通过调节JAK2/STAT3信号通路活化促进肝癌细胞凋亡，从而发挥其抗肿瘤作用[21]。

2.2.3斑鳌  其味辛，主要功效是破血逐瘀、功毒蚀疮、散解消癥，应用于癥瘕、顽癣、痈疽、瘰疬等，外敷有发泡作用。去甲斑鳌素是斑鳌有效活性成分之一，有明确的抗肿瘤活性，EMT在HCC的发生和转移中起着关键作用，去甲斑鳌素可抑制IL-6诱导的人肝癌LMM3和SMMC-7721的EMT和细胞侵袭，降低p-JAK2、p-STAT3和Twist表达，上调E-钙粘蛋白mRNA及其蛋白表达，下调N-钙粘蛋白、波形蛋白mRNA及N-钙粘蛋白、波形蛋白表达，还可抑制IL-6诱导激活的JAK2/STAT3/TWIST信号通路，抑制EMT，从而影响HCC迁移和侵袭[22]。

2.3醌类  丹参：其味苦，主要功效是活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈、清心除烦，为临床常用活血化瘀传统中药之一。善治妇人月事不调和痛经、血瘀诸痛、乳痈、失眠等。隐丹参酮是丹参干燥根及根茎中提取的有效脂溶性成分之一，对神经系统疾病、肝胆癌、前列腺癌、宫颈癌等有良好的治疗作用。研究显示[23]，隐丹参酮有效抑制小鼠肝癌Hepa1-6细胞增殖，进一步研究发现其显著抑制p-JAK2蛋白表达，并呈剂量和时间依赖性降低p-STAT3水平，表明其通过JAK2/STAT3信号通路抑制肝癌细胞增殖。

2.4酚酸类  姜黄：其味辛、苦，有破血行气、通经止痛之功效，主治气滞血瘀诸痛证、风湿肩臂疼痛等。姜黄素（Curcumin，CUR）是源于姜黄的一种天然多酚化合物，具有抗炎、抗氧化应激、抗肿瘤、抗微生物等多方面的药理作用。研究发现[24]，CUR处理人肝癌SK-HEP-1细胞后，其上调p-JAK2和p-STAT3水平，且伴随Bcl-2和Bcl-xL表达水平的强烈降低和Bax表达的增加，说明CUR通过抑制JAK2/STAT3信号传导途径及下游基因表达来降低细胞活性、促进其凋亡。

2.5多糖类  南瓜：其味甘，具有补益脾气、解毒杀虫之良效，临床主治便溏、久病脾气虚弱、蛔虫等病症。南瓜多糖是南瓜提取物中具有生物活性成分的一種多糖类化合物，有降糖、降脂、抗氧化、抑制肿瘤、抗疲劳、免疫增强、抑菌等多种药理作用[25]。体内动物实验结果显示[26]，南瓜多糖抑制小鼠肝癌HepG2移植瘤生长，且未见明显毒性作用;体外实验发现南瓜多糖抑制p-JAK2表达，下调p-STAT3 mRNA及p-STAT3水平，南瓜多糖可能是通过下调JAK2/STAT3信号转导途径诱导人肝癌HepG2细胞凋亡。

综上所述，JAK2/STAT3信号通路持续激活在肝癌的发生、发展中发挥着至关重要的作用，多种中药单体可通过调节JAK2/STAT3信号途径抑制HCC细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤迁移和侵袭。中药单体在治疗HCC上有着极大的潜力。然而，目前大部分中药单体治疗HCC还局限在细胞水平、动物实验研究，对于其毒副作用、生物利用度等尚不十分明确，需进一步加强研究，从而为实验过渡到临床治疗HCC提供理论参考。

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收稿日期：2019-10-22;修回日期：2019-11-06

编辑/肖婷婷