我国原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗现状及治疗方式的选择

蔡雪军，李永元，张立明

(天津市第五中心医院(北京大学滨海医院)肝胆外科，天津 300450)

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁人类的健康。国家癌症中心最新发布的统计报告显示，2015年中国 HCC发病率为26.92/10万人，位于恶性肿瘤发病率的第三位，而病死率居第二位[1-2]。随着技术的发展，肝癌的治疗已取得了巨大进步。在我国，直径≤3 cm和直径≤5 cm的早期肝癌术后5年生存率分别为85.3%和79.8%[3]。但是，由于HCC恶性程度高、进展迅速、易转移以及早期症状不明显，大部分患者一经发现就已经处于中晚期，只有20%～30%的患者有手术机会[4]。由HCC转移引起的各种并发症而导致的肝功能衰竭是HCC的主要致死原因[5]。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是HCC发生、发展过程中常见的并发症，属于HCC的肝内转移，发生率为23%～44%[6-7]。如不予处理，PVTT患者的中位生存期只有2.7个月[8-9]。随着PVTT的进展，可引起门静脉高压症、黄疸、肝功能损伤乃至衰竭等严重并发症，危及患者的生命。因此，HCC合并PVTT的治疗是现阶段医疗领域的一个难题，目前仍缺乏有效的治疗方案。对于HCC合并PVTT的治疗，国外以口服索拉非尼为主要治疗方式，且只能使患者获得5.5～6.5个月的中位生存期[10-11]。我国作为一个肝癌大国，国内对HCC合并PVTT的治疗做了更多的尝试。现就我国HCC合并PVTT的治疗现状及治疗方式的选择予以综述。

1 我国HCC合并PVTT的治疗现状

1.1手术治疗与经皮导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗 国外对HCC合并PVTT的治疗主要以巴塞罗那分期为主要参考标准。依据最新的巴塞罗那肝癌分期系统，HCC合并PVTT属于巴塞罗那临床肝癌分期的C期或D期，C期患者一般只建议应用索拉非尼治疗，或应用其他已进入Ⅱ期临床试验的药物进行试验性治疗；而D期患者，只建议进行对症支持治疗[12]。东方肝胆分型依据PVTT侵犯门静脉范围分为四型，即Ⅰ型：癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支，又或微血管癌栓；Ⅱ型：癌栓侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型：癌栓侵犯至门静脉主干；Ⅳ型：癌栓侵犯至肠系膜上静脉；其中，Ⅰ型和Ⅱ型是手术适应证，Ⅲ型是手术相对适应证，Ⅳ型为手术禁忌证[13]。Wang等[14]对745例HCC合并PVTT的患者进行了手术治疗，结果显示Ⅰ型患者术后中位生存期为15.9个月，Ⅱ型患者术后中位生存期为12.5个月，Ⅲ型患者术后中位生存期为6.0个月。高丹等[15]对HCC合并PVTT患者进行了手术治疗，71例患者的术后平均生存期为15.3个月，且无严重并发症。由此可见，依据东方肝胆分型有选择性地对PVTT患者进行手术治疗是安全有效的。

TACE是指经皮穿刺，利用选择性或超选择性导管将一定量的栓塞剂(一般为碘化油)以及相应的化疗药注入肿瘤供血动脉。栓塞剂可封闭肿瘤供血动脉，使肿瘤细胞缺乏营养而死亡；而化疗药可以直接作用于肿瘤局部，达到更好的化疗效果，同时减轻化疗的不良反应。Zhang等[16]将320例肝癌合并PVTT患者分为两组，单纯手术组205例，联合组115例，先进行TACE治疗，后进行手术治疗，结果表明，联合治疗组患者的中位生存期为28.3个月，优于单纯手术组(11.2个月)。Peng等[17]将53例单纯手术的PVTT患者与51例在手术后进行TACE治疗的PVTT患者进行了对比分析，结果表明，联合治疗组的中位生存期为13个月，而单纯手术组的中位生存期为9个月。在手术联合TACE治疗的基础上，代柏树等[18]进行了序贯性门静脉化疗(portal vein chemotherapy，PVC)，结果显示TACE+PVC组和TACE组的中位无瘤生存期及中位生存期分别为13.3个月/6.8个月和19.5个月/12.5个月，说明在TACE治疗的基础上联合PVC治疗，可有效延长PVTT患者的生存期，治疗效果良好。以上研究表明，手术与TACE的联合治疗方案安全有效，有利于延长患者的中位生存期，改善患者的预后。

1.2TACE与索拉非尼联合治疗 索拉非尼是口服多激酶抑制剂，能抑制多种细胞表面的酪氨酸激酶，如血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体[19-20]。索拉非尼对HCC的治疗安全有效，因此被批准作为肝癌的全身用药[21]。陈庆录和张冠平[22]选取HCC合并PVTT患者60例，随机分为联合治疗组(n=30)和对照组(n=30)，联合治疗组采用TACE+索拉非尼治疗，对照组采用TACE治疗，结果发现，联合治疗组的中位生存期为10.3个月，优于对照组(5.7个月)(P<0.05)，表明TACE+索拉非尼治疗优于单纯TACE治疗。陈骏等[23]回顾性分析了44例经TACE治疗的肝癌伴PVTT患者，结果表明，TACE+索拉非尼治疗组和单纯TACE治疗组的中位生存期分别为(252±32) d和(123±18) d(P=0.001)，提示TACE+索拉非尼治疗优于单纯TACE治疗。陈俊伟等[24]的研究也证明了TACE联合索拉非尼治疗HCC合并PVTT的安全性和有效性。

1.3TACE与放射联合治疗 目前应用于肝癌的放疗方式主要有3种，即三维适形放疗、调强放疗和放射性粒子植入式内放疗。三维适形放疗是利用CT图像计算并重建肿瘤的立体结构，再构造出与肿瘤三维结构相配套的铅挡，然后从不同的方向通过铅挡进行放疗，使放射的高剂量区域与肿瘤立体结构在空间上尽可能地重叠，从而实现高精度的放疗；在治疗肿瘤的同时，还可使病灶周围正常组织的放射量降低，减少不良反应[25]。调强放疗是三维适形放疗的一种，而且被认为是三维适形放疗的高级形式，在适形放疗的区域通过调整多个方向的放射剂量进一步增强治疗区域的剂量，减少周围组织的剂量，可以达到比普通三维适形放疗更好的疗效[26]。放射性粒子植入式内放疗是指在B型超声或CT引导下，将放射性粒子[如碘-125(125I)和钇-90(90Y)]植入肿瘤内或肿瘤周围，放射性粒子在体内发出低能的放射线，可以抑制肿瘤细胞的分裂或直接杀死肿瘤细胞，达到治疗目的[27-28]。放射性粒子在体内穿透距离较短，安全性高，对周围组织影响较小。通过粒子在体内的合理排布，可以达到更好的治疗效果。

李桂湖和王珏[29]评价了三维适形放疗联合TACE治疗HCC伴PVTT的临床效果，结果表明，联合治疗组(32例)的有效率为71.9%，高于单纯TACE治疗组(32例)的53.1%；而两组24个月的生存率分别为46.9%和18.8%，说明三维适形放疗联合TACE治疗HCC伴PVTT效果显著，可显著提高患者的生存率。王启明等[30]利用回顾性研究比较了TACE和TACE联合放疗两种治疗方案的疗效，结果发现，TACE联合放疗具有更好的临床疗效 (P<0.001)。冯爽等[31]回顾性分析了248例HCC合并PVTT患者的临床资料，并将其分为术前放疗+手术组(102例)和单纯放疗组(146例)，结果显示，术前放疗+手术组的1年生存率为49%，显著高于单纯放疗组(32%)(P<0.05)。林保光和王永才[32]选取HCC合并PVTT患者80例，随机分为单纯TACE组(n=40)和TACE +三维适形放疗组(n=40)，结果显示，联合治疗组1年内的生存率为82.50%，高于单纯TACE组(57.50%)(P<0.05)。莫艳丽和温本[33]评价了调强放疗联合奥沙利铂治疗PVTT患者的效果，结果表明，与单纯放疗组相比，调强放疗联合奥沙利铂化疗组的短期疗效(<12个月)无显著提升，而长期疗效(>12个月)显著提升，提示调强放疗联合奥沙利铂能够提高PVTT患者的长期疗效。陈健等[34]利用125I放射性粒子植入的方法治疗HCC合并PVTT患者30例，总有效率为83.33%。贾中芝等[35]利用文献分析的方法评价了90Y微球放射栓塞治疗肝细胞性肝癌伴PVTT的安全性与疗效，共纳入17篇报道(662例患者)，结果显示，患者中位肿瘤控制率为68.4%，中位生存期为10个月，其中肝功能分级A级和B级患者的中位生存期分别为13.8个月和6.5个月。由此表明，90Y放射性微球放射栓塞治疗肝癌伴PVTT患者安全有效，特别适合肝功能良好的患者。

1.4TACE联合射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)治疗 RFA治疗肝癌是将射频消融电极针置入肿瘤所在位置，电流通过电极针诱发周围组织产生离子震荡，使局部温度迅速升至80～100 ℃的高温，导致肿瘤细胞坏死，起到治疗作用。赵增富等[36]比较了TACE+RFA治疗与单纯TACE治疗HCC合并PVTT患者的疗效，结果表明，联合治疗组患者1、2、3年的生存率均显著高于单纯TACE治疗组(P<0.05)，而并发症发生率两组差异无统计学意义，说明 TACE+RFA治疗HCC合并PVTT疗效显著。伍路等[37]采用TACE+RFA治疗了42例HCC合并PVTT患者并进行了随访，结果发现，3个月后有87%的PVTT保持稳定并缩小，说明RFA与TACE联合应用安全有效，可以有效控制PVTT的进展。

1.5微粒-TACE治疗和超选择介入治疗 微粒-TACE治疗是指利用传统TACE技术将新型载药微粒型栓塞剂注入肿瘤周边血管，在栓塞肿瘤供血血管的基础上缓慢地释放药物，达到治疗肿瘤的目的[38]。张跃伟等[39]利用微粒-TACE治疗6例HCC伴Ⅲ型PVTT患者，并评价其安全性和有效性，结果表明，应用微粒-TACE同步治疗肝功能分级A级HCC伴Ⅲ型PVTT患者的安全性和临床疗效良好。但此研究纳入病例数较少，还需纳入更多病例进一步研究。

超选择介入治疗属于一种TACE治疗，是指将超微导管置入肝段血管或肿瘤的直接供血血管，首先注入化疗药物对肿瘤进行直接杀伤，然后再注入栓塞剂(一般是碘化油)阻断肿瘤滋养血管。超选择TACE治疗比普通TACE治疗更加精确，不良反应更小[40]。惠海[41]将80例HCC合并PVTT患者随机分为常规静脉化疗组和超选择TACE组，分析两组患者的卡氏分值、下床活动、生活质量以及出院指标，结果表明，超选择TACE治疗的效果更好。翟斐斐等[42]利用超选择TACE治疗HCC合并PVTT患者60例，有效率达71.00%。另外，超选择介入治疗在对中晚期肝癌和不可切除肝癌的治疗中也取得了不错的治疗效果[43-44]。

2 HCC合并PVTT患者治疗方式的选择

与国外依据巴塞罗那临床肝癌分期的治疗方案相比，国内依据PVTT的东方肝胆分型使患者有了手术的可能。东方肝胆分型的意义在于让医师们认识到PVTT本身就是多种多样的，因此治疗的选择也需要因病而异，不能一概而论。对于HCC合并PVTT的患者，经严格评估可以考虑手术治疗，但手术治疗后，患者往往存在术后肿瘤复发的可能。肿瘤复发主要原因是存在术中未能发现的隐匿癌灶或存在未能完全切除的残余灶，此时，序贯性TACE治疗可以有效控制肿瘤的复发，提高远期疗效。另外，可以结合三维适形放疗等手段进行综合治疗。对于暂不符合手术标准的患者，可以先进行TACE治疗、支架置入或放疗，使肿瘤降期或肝功能改善，以达到手术治疗的标准，再行手术治疗。总之，手术治疗是HCC合并PVTT患者最有效、最确切的治疗手段[45-46]。陈振华等[47]也主张将以手术治疗为主的综合治疗作为HCC合并PVTT的首选治疗方案。

对于手术风险过大，或者没有手术机会的患者，以TACE为主的综合治疗是安全、有效的选择[48-49]。TACE既可以通过注入药物直接杀伤肿瘤细胞，也可以通过栓塞肿瘤滋养血管抑制肿瘤生长。微粒-TACE治疗除了具有常规TACE(碘化油)的优点外，微粒内释放的化疗药物还可以在一段时间内持续杀伤或抑制肿瘤细胞，从而提高治疗效果[50]。超选择介入治疗进一步缩小了栓塞和化疗范围，从而达到更加精准的治疗，有利于减少用药总量，并进一步减少了并发症的发生，提高了疗效[41，43-44]。在TACE治疗的过程中，还可以在癌栓狭窄处放置支架以改善肝功能，延长患者的生存期[51]。

TACE联合索拉非尼治疗可以进一步增强治疗效果[52]。TACE和RFA联合治疗时，RFA可以局部完全消融直径<3 cm的肝内肿瘤[53]，也可以用于消融肝内段的癌栓[37]。更重要的是，RFA治疗创伤小，治疗局限于消融灶局部，在患者病情允许的情况下，可以间断反复进行，从而有效控制肿瘤进展，尤其适用于多发病灶[54]。另外，TACE与局部三维适形放疗联合治疗肝癌合并PVTT的效果也很显著[32]。一般TACE治疗并不能完全消除病灶，配合三维适形放疗可以有效杀灭残余癌细胞，有效控制复发率。TACE与PVC的协同作用也很显著[18]，从理论上讲，一般肝细胞癌以肝动脉供血为主(90%)，门静脉供血为辅(10%)[55]，TACE治疗中栓塞肿瘤供血动脉以后，门静脉供血地位上升，此时再进行PVC治疗，可以达到更好的效果。另外，在PVTT周围进行放射性粒子植入也可以有效控制PVTT的进展[31]。

3 小 结

对于HCC合并PVTT的治疗，与国际上单纯的索拉非尼方案相比，我国采取的治疗方案更加积极。HCC合并PVTT是肝癌发展的一个阶段，虽然大部分患者已处于肝癌晚期，但每位患者的HCC和PVTT不一样。临床诊疗应依据HCC的具体情况、PVTT的具体分型以及患者的肝功能分级等因素综合考虑，因病寻方，因人施策。在治疗方案的选择上，优先选择以手术为主的综合治疗方案，其次是以TACE为主的综合治疗方案。对于多发性肝内小病灶，应重视RFA治疗的创伤小、疗效确切和可反复操作的特点。总之，应根据个体的病情采取个性化治疗方案，充分发挥不同治疗方案的优点，以达到延长患者生存期、改善患者生活质量的目的。