心房颤动的药物复律治疗进展

李佼彦，洪思婷，梁兆光

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常，随着人口老龄化，其发病率和死亡率逐年增加，导致国家经济负担加重，并影响患者生存质量。截至2016年，全球房颤患者已超过3 350万，人群发病率为2.5%～3.5%[1]。房颤的主要危害包括脑卒中、血栓栓塞、心肌梗死、心力衰竭、认知功能下降、痴呆、肾功能损伤等[2]。目前治疗主要包括室率控制、节律控制及抗凝治疗。节律控制可以改善左心室功能、降低血栓栓塞风险、减少抗凝药物使用、改善血流动力学、改善患者症状，以提高患者生活质量。

前瞻性临床试验(PIAF、STAF、AFFIRM、RACE等)认为，节律控制和室率控制与主要心血管事件和患者死亡率之间的差别不明显[3]，但未能排除多种混杂因素的影响，故此类试验并不能真正代表维持窦性心律的潜在有益影响[4]。房颤早期进行节律控制有利于延缓房颤进展， 减少房颤相关并发症的发生[5]。节律控制可作为初发房颤、阵发性房颤、室率控制失败或不能耐受房颤症状年轻患者治疗的首选[6-7]。节律控制包括药物复律、电复律和射频消融治疗。目前，复律药物的种类较多，现就不同抗心律失常药物在房颤复律中作用的研究进展予以综述。

1 Ⅰa类抗心律失常药物

可用于房颤复律的Ⅰa类抗心律失常药物通过抑制钠离子内向电流(INa)，延长动作电位及有效不应期而发挥作用，主要包括奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)和丙吡胺(disopyramide)。奎尼丁是一种较早发现并应用的抗心律失常药物，最初从金鸡纳树皮中提取出，可用于治疗房性心律失常。1989年，心律失常抑制试验指出，奎尼丁可增加器质性心脏病患者的死亡率，故现已不再使用[8]。与安慰剂相比，普鲁卡因胺仅具有较小的复律作用，且不能提高使用普鲁卡因胺复律失败后应用电复律的成功率，故较少用于房颤复律；丙吡胺具有抗胆碱作用，对终止夜间房颤有效，但其复律成功率尚不确定，与普罗帕酮相比，不良反应较多[9]。因此，以上三种抗心律失常药物现已较少使用。

2 Ⅰc类抗心律失常药物

目前常用Ⅰc类抗心律失常药物主要有氟卡尼(flecainide)、普罗帕酮(propafenone)和吡西卡尼(pilsicainide)，它们可选择性阻滞INa、抑制钾离子通道的开放,特别是延迟整流钾电流的快速成分(IKr)，从而延长心肌的动作电位时程，减慢心肌传导、降低自律性[8]。

2.1氟卡尼 1972年，氟卡尼首次合成，并作为 Ⅰ c类抗心律失常药物用于房颤复律的一线治疗，转复成功率为67%～92%[8]。Martínez-Marcos等[10]发现，与胺碘酮(64%)和普罗帕酮(72%)相比，静脉注射氟卡尼(90%)的转复成功率更高。Reisinger等[11]研究发现，氟卡尼与伊布利特转复成功率相近，但高于索他洛尔和普鲁卡因胺。而Markey等[12]的Meta分析显示，对于急性房颤(持续时间<2 h)复律，氟卡尼疗效优于普罗帕酮、胺碘酮、普鲁卡因胺、伊布利特和索他洛尔。对于无器质性心脏病房颤患者，氟卡尼的不良反应与其他抗心律失常药物相当。但心律失常抑制试验研究结果显示，由于氟卡尼存在高致心律失常风险及负性肌力作用，目前不推荐用于合并结构性心脏病和冠心病房颤患者的复律治疗[8]。氟卡尼口服及静脉注射均可复律房颤，且成功率相当，静脉注射剂量为1.5～2 mg/kg，持续滴注10～30 min，起效时间为1 h；口服剂量为300 mg，起效时间为3 h，故氟卡尼可作为患者居家服用药物。静脉注射氟卡尼并不增加房颤电复律成功率，而口服氟卡尼可减少电复律后房颤早期复发[13]。此外，由于氟卡尼可能加快房室传导，因此建议复律前30 min给予β受体阻滞剂[2]。

2.2普罗帕酮 与氟卡尼类似，普罗帕酮亦建议用于无器质性心脏病患者的房颤复律[2]，不适用于左心功能不全患者，用于心力衰竭和缺血性心肌病患者时，应进行心电监测，转复成功率为41%～91%，疗效低于胺碘酮，致心律失常风险与氟卡尼类似[12]。但有研究表明，普罗帕酮可有效预防房颤复发[14]。普罗帕酮静脉注射剂量为1.5～2 mg/kg，持续滴注10～30 min，起效时间为0.5～2 h；口服剂量为450～600 mg，起效时间为2～6 h。Boriani等[15]研究发现，口服氟卡尼与口服普罗帕酮转复成功率相似，亦可作为“口袋药”使用。

2.3吡西卡尼 与其他Ⅰc类抗心律失常药物不同，吡西卡尼具有“肺静脉隔离作用”，它不仅能延长心房的有效不应期、减慢房内传导，还可阻断左心房与肺静脉间的电活动，从而发挥独特的复律作用。目前，我国对吡西卡尼的研究仍处于临床研究阶段，缺乏有关安全性和有效性的相关评估资料；日本现有研究显示，吡西卡尼复律成功率为45%～73%，疗效高于丙吡胺[16]。吡西卡尼的常见不良反应为心动过缓、头晕、皮疹、恶心，但发生率低，其不良反应发生率与安慰剂组及丙吡胺组无明显差异[17]。吡西卡尼禁用于充血性心力衰竭、高度窦房传导阻滞及房室传导阻滞，口服剂量为150 mg，起效时间30 min；静脉注射剂量为50 mg，起效时间5 min[16]。目前暂无吡西卡尼与胺碘酮复律疗效比较。

3 Ⅲ类抗心律失常药物

3.1胺碘酮(amiodarone) 胺碘酮是以抗心律失常作用为主的多离子通道阻滞剂，兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常作用，通过阻断INa、L型钙通道(ICa-L)、IKr降低自律细胞的自律性与传导性，可明显延长心肌细胞的有效不应期和动作电位时程[18]。胺碘酮复律作用优于安慰剂，转复成功率为35%～90%，但胺碘酮复律房颤的作用并不优于多非利特、氟卡尼或普罗帕酮[2]。多中心试验显示，胺碘酮可作为合并器质性心脏病、心力衰竭、缺血型心肌病房颤患者的复律首选药物。胺碘酮使用方法：150 mg胺碘酮10 min内缓慢静脉注射，随后以1 mg/min静脉滴注6 h后，调整以0.5 mg/min静脉滴注，药物起效时间15 min。与Ⅰ类抗心律失常药物相比，胺碘酮的不良反应较少[9]。电复律前静脉给予胺碘酮可提高电复律成功率，减少电复律次数，并可减少复律后房颤复发，有助于窦律的维持。胺碘酮配合电复律为房颤复律的Ⅰa类推荐、证据水平B[19]。

3.2决奈达隆(dronedarone) 决奈达隆是无碘结构的胺碘酮类似物，亦为多离子通道抑制剂，与胺碘酮的电生理作用相似，能够减少INa、ICa-L、T型钙通道，抑制延迟整流钾电流、起搏电流以及β受体，延长动作电位时程，减慢房室传导及窦性心律，且同等剂量下的效应高于胺碘酮，但决奈达隆可增加永久性房颤、近期失代偿性心力衰竭患者的心血管病死亡率和住院风险[20]，因此不可用于房颤患者的复律治疗，仅用于不伴心力衰竭房颤患者的节律控制治疗，若房颤复发，应考虑停药。虽然决奈达隆摒除了胺碘酮的碘相关不良反应，但可能导致严重肝损伤，故应定期监测口服决奈达隆患者的肝酶，尤其是服药数周内[21]。

3.3伊布利特(ibutilide) 1995年，美国食品药品管理局批准伊布利特作为Ⅲ类抗心律失常药物使用；2007年11月，伊布利特被批准在中国上市，对持续时间<90 d房颤患者的疗效较好，且复律迅速。与其他Ⅲ类抗心律失常药物的电生理作用不同，伊布利特抑制IKr的同时，还可增加平台期INa、ICa-L，延长平台期，从而延长有效不应期和动作电位时程[22]。伊布利特复律心房扑动成功率高于房颤[23]，由于口服伊布利特的生物利用率很低，故临床采用静脉注射给药方式复律房颤，其使用方法为1 mg静脉注射10 min，未复律时，可重复给药一次，起效时间为30～60 min，平均复律时间<30 min[7]。

由于伊布利特可增加平台期Ca2+内流，引起心室肌复极离散度增加、延长QT间期，可能导致尖端扭转型室性心动过速(torsade de points，TdP)，故应避免用于低钾血症、QT间期延长、严重左心衰患者，故用药过程中以及用药后4 h内需进行心电监测[2]。预防性应用硫酸镁可减少伊布利特相关按心率校正的QT间期延长、减少心室肌复极离散度，使转复率增加19%，并降低TdP发生率[23]。此外，电复律前静脉应用伊布利特可提高转复成功率，并能减少电复律后房颤复发，有利于维持窦性心律[23]。

3.4多非利特(dofetilide) 多非利特是一种单通道阻滞剂，结构上类似于索他洛尔，仅选择性阻断IKr通道，其电生理作用与浓度相关，可增加动作电位持续时间，延长心肌有效不应期，但对相对不应期无影响；与对心室肌有效不应期的影响相比，对心房肌有效不应期的影响较大，但不影响传导速度，且无负性肌力作用；可有效终止折返性心律失常，但需根据肌酐清除率等指标调整用药剂量。Bianconi等[24]研究表明，多非利特静脉给药的房颤转复成功率高于胺碘酮。Singh等[25]研究表明，口服多非利特的房颤转复成功率高于氟卡尼、索他洛尔、普鲁卡因胺、胺碘酮。口服多非利特每次500 μg，每日两次的房颤复律成功率为29.9%，起效时间为30 h；多非利特8 μg/kg静脉滴注的复律成功率为31%～64%，起效时间为20～50 min[26]。

多非利特对心脏传导功能无影响，与安慰剂组相比，房室传导阻滞、束支阻滞等不良反应发生率均无明显差异。因多非利特不影响基础心率，故可作为基础心率过缓房颤患者复律的首选。关于多非利特心律失常和病死率的丹麦调查显示，多非利特对房颤伴心力衰竭患者的病死率无影响，且不具备负性肌力作用，可用于心力衰竭及心肌梗死患者的复律治疗[27]。Krahn等[28]的研究表明，静脉注射多非利特用于预激综合征伴房颤的治疗有效且安全。多非利特的主要不良反应为TdP，静脉注射时，TdP的发生率为3%，口服给药时，TdP的发生率为1%，故不建议院外口服治疗[29]。目前多非利特尚未在我国上市。

3.5维纳卡兰(vernakalant) 维纳卡兰是具有心房选择性的新型Ⅲ类抗心律失常药物，可特异性阻断心房INa，并可阻断瞬时外向钾电流、IKr，抑制心房复极，从而延长心房肌的有效不应期，因此维纳卡兰对心室肌复极影响较小，发生TdP等室性心律失常的风险相对较低。目前，维纳卡兰尚未获得美国食品药品管理局批准，也未在我国上市。2016年，欧洲心脏病学会房颤指南推荐将维纳卡兰用于伴轻度心功能不全、冠心病、左心室肥厚房颤患者的复律(Ⅱb类)[2]。Roy等[30]的Ⅲ期临床试验显示，维纳卡兰用于持续时间<45 d房颤转复的成功率为47%～51.7%，平均复律时间8～14 min。对于房颤持续时间<48 h患者，维纳卡兰疗效优于氟卡尼，且复律时间较氟卡尼明显缩短，男性患者中的疗效差异尤为明显。比较静脉注射维纳卡兰与胺碘酮有效性的AVRO试验研究显示，维纳卡兰转复新发房颤(<3 d)的疗效优于胺碘酮[31]。另有研究显示，维纳卡兰疗效高于安慰剂，但不优于胺碘酮、伊布利特，三者不良反应发生率相当[32]。维纳卡兰静脉注射剂量为3 mg/kg，10 min缓慢静脉注射；若未复律，15 min后以2 mg/kg剂量，缓慢静脉注射(10 min)，起效时间为10～14 min。维纳卡兰对阵发性房颤疗效好，且复律时间短，但对长期持续性房颤或心房扑动可能无效，其相关的药物不良反应主要有味觉异常、低血压、心动过缓等，多为一过性，目前尚无维纳卡兰所致TdP的报道[33]。合并急性冠状动脉综合征、严重心力衰竭、QT间期延长患者应慎用维纳卡兰[34]。

3.6尼非卡兰(nifekalant) 尼非卡兰于1999年在日本上市，2014年于我国上市。其是一种单通道阻滞剂，低浓度时仅阻滞IKr，高浓度时可阻滞瞬时外向钾电流和内向整流钾电流，延长心肌细胞的动作电位时程和有效不应期。尼非卡兰不阻断钠离子和钙离子通道，对心肌细胞传导速度及心肌收缩力无明显影响，较少引起心动过缓和低血压。国外两项研究显示，单次负荷剂量尼非卡兰转复心房扑动的成功率为77.4%(24/31)、89.4%(34/38)[35]。国内小样本研究显示，尼非卡兰转复房颤成功率为75%(15/20)[36]，并可降低房颤的除颤阈值，提高除颤疗效[37]。尼非卡兰以0.3 mg/kg剂量静脉注射5 min，随后以0.4 mg/(kg·h)的速度维持静脉输注，起效时间<10 min，最常见的不良反应为TdP，用药过程中应行心电监测至停药后3 h。尼非卡兰复律快速有效，是研究的热点药物，但目前临床应用的样本量较少，尚未与胺碘酮等药物有效性与安全性进行对比。

3.7索他洛尔(sotalol) 索他洛尔是一种没有内在拟交感活性的非选择性β受体阻滞剂，它可以通过延长动作电位时程发挥抗心律失常作用[38]。但Reisinger等[39]研究表明，索他洛尔对于房颤复律疗效不佳(低于氟卡尼及伊布利特)，且TdP等不良反应的发生率较高。

4 复律药物的联合应用

抗心律失常药物的联合应用可能提高复律成功率，并减少不良反应。伊布利特联合胺碘酮能提高复律的安全性和有效性[40]，两者在一定程度上相互促进，可提高房颤的转复成功率，同时胺碘酮的抗β肾上腺素作用可降低伊布利特不良反应发生率[41]。雷诺嗪联合胺碘酮可提高房颤的复律成功率，缩短起效时间，雷诺嗪可减少心室肌跨壁复极离散度，减少胺碘酮不良反应发生[42]。此外，雷诺嗪联合低剂量决奈达隆亦可降低房颤负荷，联合用药可有效抑制INa、延迟整流钾电流，同时决奈达隆与雷诺嗪联合还可促进细胞膜的进一步超极化，提高房颤的转复成功率，有效抑制舒张期细胞内Ca2+的增加，减少不良反应发生[43]。

5 小 结

目前有效的房颤复律药物较多。与胺碘酮相比，氟卡尼、伊布利特、多非利特、维纳卡兰的复律成功率高于胺碘酮；普罗帕酮复律成功率低于胺碘酮；吡西卡尼、尼非卡兰虽转复成功率较高，但尚无与胺碘酮对比数据。其中，吡西卡尼、多非利特和维纳卡兰国内尚未上市使用。2016年欧洲心脏病学会指南推荐氟卡尼、普罗帕酮、胺碘酮、伊布利特和维纳卡兰用于房颤转复的治疗[2]。临床选择房颤复律药物时，应结合患者的基础疾病、药物安全性等因素进行综合判断。氟卡尼、普罗帕酮、伊布利特可作为无器质性心脏病房颤患者复律的首选；对于轻度心衰及缺血性心脏病患者，可使用维纳卡兰、伊布利特复律房颤；有器质性心脏病患者首选胺碘酮复律。吡西卡尼、多非利特、尼非卡兰在房颤复律中的应用还需进一步探究，抗心律失常药物的联合应用是房颤复律药物治疗的研究方向。