基于经典名方中药复方颗粒剂的设计研究进展

李鑫,闫影,孙志伟,张文君

(哈尔滨商业大学药学院,黑龙江 哈尔滨 150076)

经典名方疗效确切、显著，应用广泛，但存在煎煮烦琐、携带不便等诸多问题。为体现临床应用优势，同时适应时代发展的趋势，中药复方颗粒剂应运而生[1]。为保证中药复方颗粒剂能充分发挥出经典名方原有临床疗效和安全性，本文从药品基本属性与要求出发，结合中药复方新药研发模式，探讨中药复方颗粒剂设计相关问题，促进中药复方颗粒剂的临床应用价值。

1 经典名方的概述

经典名方是指“目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂，来源于古代经典名方的中药复方制剂中。”为了推动经典名方向前发展，2018年4月13日，我国首次颁布了《古代经典名方目录(第一批)》，目录中100个经典名方出自汉代至清朝的37部中医典籍，涵盖方名、出处、处方、制法及用法[2]。而颁布的100首经典名方中汤剂和煮散占据较大比重，汤剂疗效确切，但其煎服方法各异，口感欠佳、不易存储，剂量没有统一标准，阻碍了发展脚步。之所以将经典名方制成复方颗粒剂，除在《简化注册规定》中汤剂类处方可直接制成颗粒剂外，颗粒剂是最能维持原方的疗效特点，又完美地将经典方剂转换为快捷、简单、方便的剂型[3]，解决汤剂带来的弊端，改善了药品的质量，增加了患者使用依从性。无论是2018年关黄母颗粒、金蓉颗粒新药申请批准，还是到新冠状肺炎推荐药“清肺达原颗粒”问世[4]，都为复方颗粒剂的名声大噪提供契机，也为经典名方二次开发提供了新的转折点。

经典名方无论是从理、法、方、药的统一方面，还是临床验证方面，均堪称典范。其多成分、多靶点的作用方式，在慢性病、复杂性疾病的治疗中，具有独特优势。Nature刊文中也曾指出多靶点药物开发，在治疗复杂性疾病中前景广阔[5]。经典方“达原饮”作为新冠状肺炎病毒(COVID-19)的用药推荐[6]，采用临证辨治策略，减轻细胞因子风暴、平衡免疫，以多成分，多靶点、多途径产生协同作用，降低 COVID-19的潜在风险[7]。经典名方作为我国治疗复杂性疾病的重大战略资源，应摆在重要位置，特别是在面对尚无特效西药治疗的棘手疾病时，应充分发挥经典名方辨证论治的优势，针对病因进行加减化裁，达到标本兼顾的治疗目的。

2013年，在新药创制科技专项中，已对黄芪桂枝五物汤、当归六黄汤等 20 剂经典名方进行研究；2015年，又以8首经典名方为载体，开发“基于原方、高于原方”的创新中药品种；2017年，“中药经典名方开发”课题再次获得新药创制科技重大专项支持，基于中医典籍的经典名方研发得到进一步深入推进；计划2020年底完成芍药甘草汤等8个经典名方的研发工作[8]。长期临床实践证明经典名方极具临床价值，正成为中药创新药物研发的重要来源。

2 经典名方是复方颗粒剂设计的核心支撑

中药复方颗粒剂是以中医理论为指导原则，以传统用药为经验，在经典名方的基础上，在传承与创新中使用的安全有效的制剂之一。根据处方组成、各成分的性质等特点，将现代技术与生产实际相结合。其制剂设计是以“传统制备，现代质控”为基本思路，遵循传统制备方法，建立规范的现代生产制备工艺，以整体质量属性为核心，从其有效性与安全性出发，设计出质量均一、稳定、方便患者使用剂型[9]。在遵循原处方、原制法、原适应证的“三原”原则下进行颗粒剂的设计研究，既能将经典的方剂的品质发扬下去又能突出临床应用优势。如甘草人参止血颗粒剂和汤剂治疗消化道出血的疗效相当，汤剂改善症候显著，颗粒剂起效更快[10]。传统麻黄汤与麻黄颗粒剂，针对小鼠祛痰止咳功效方面，两组疗效无明显差异，但颗粒剂用药方便[11]。中药复方颗粒剂不仅保留了原方剂的经典特色，治疗效果无差别，使用上更加方便。中药复方颗粒机的设计为经典名方生命添加鲜活动力，有力地保障经典名方的健康持续发展。

3 中药复方颗粒剂是经典名方的结晶

3.1 以中医理论指导为基础 经典名方作为传统中医药的精华，是通过“理-法-方-药”指导实践，是“法随证立、方从法出”的核心内涵。通过整体观与辨证论治来指导君臣佐使的组方配伍。合理的方剂配伍，才能实现药物的功效，提高临床疗效。对于中药来讲，单纯套用化学药物有效成分论是行不通的，如小柴胡汤事件的发生，就是与不按照传统辨证施治而单纯套用西医用药有关[12]。中药复方颗粒剂作为新时代的中医药“代言人”，除了采用升降浮沉、君臣佐使、四气五味的相形图来指导临床，还应采用化学成分群进行数字化分析，真正做到“数相结合法”，实现“传承不泥古，创新不离宗”。

3.2 以临床用药经验为向导 由于中药复方成分复杂、工艺研究薄弱、评价方法的局限性，在中药复方颗粒设计中，应以古人的临床用药经验与挖掘古代文献作为导向，打破传统中药研发过于片面地遵循化学药研发模式，就显得尤为重要。如金花清感颗粒的研发成功，是以古代临床用药经验与现代科技方法相结合的时代硕果[13]。青蒿素的问世，也是对古籍记载的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁”的考量与比较[14]。补中益气加减汤的产生，是柴胡“升也，阴中之阳”的经验导向[15]。所以以临床用药经验为导向将进一步推动经典名方向前发展。

3.3 遵循质量源于设计的理念 “质量源于设计”(QbD)理念实质是质量设计、质量赋予、质量完善的过程[16]。传统经典名方就体现着QbD的观念，从中医的辨证论治到遣方用药的布局，从“取其地，采其时”的药材选择到加工炮制，煎煮熬制，无一不是QbD具体体现。在设计时要发挥出研究的主动性，体现出设计的科学性，建立全面质量保障系统[17]，确保药品的质量是设计出来的，而不再单纯地依靠检验。首先以复方颗粒剂的质量为设定目标，其次通过试验手段找药材-中间体-原料药-颗粒剂之间相关的工艺参数的变化规律，确定影响产品质量的波动因素，建立这些因素关系，实现工艺过程的有效控制。在美颜舒气方提取工艺中，将QbD理念引入其中，优化了美颜舒气方颗粒剂的提取工艺过程，为其他研究奠定了基础[18-19]。

3.4 保障制剂安全有效性 何首乌肝毒性事件的起源，龙胆泻肝丸肾毒性的发生[20]，说明安全有效是复方制剂设计的基本原则。经典名方源于古代医籍，随着时代的进步，不同时期处方剂量衡量的标准以及药味的组成会有所差异。如以甘草泻心汤为例，西晋王叔和整理编制的《伤寒论》中无“人参”药味，在宋代林亿整理校注的《伤寒论》版本中该方原文有“人参”[21]。在以经典名方设计复方颗粒剂时，为确保复方颗粒剂安全有效性，需要对处方进行详细考证，确定药味组成，药材基原与产地和用法制法等进行专项研究，严格遵照古代医籍记载的制备和使用并与现代药典相照应。保证“安全有效”性在各个环节的良好的传递[22]。注重临床实践性，配伍比例应与原方一致的观念[23]。

3.5 整体质量评价 中药复方是“多成分、多靶点、多效应”的有机整体。而西药“找成分、测含量、订下限”模式难以满足中药的要求。目前“整体观思想”是破解中药质控碎片化，突破重围的重要指导。目前采用多维度、多元化的综合集成模式进行操控[24]是较为合理的方法。在复方颗粒剂评价时，应发挥出经典名方的整体观原则，建立药材-饮片-“经典名方物质基准”-复方颗粒剂的相关性，形成链条式整体质量控制系统。对君-臣-佐-使”药材所对应多成分[25]，应与现代技术指纹图谱、DNA条形码技术、生物效应评价等相结合来反映中药复方的有效成分群体，把握内在药效整体协同作用，充分表达出中药质量的整体性、一致性、药效物质的传递规律。

4 回归经典，传承创新方法

4.1 药材来源与炮制 药材品种繁多，来源复杂，古今药材异化，基原变迁，都会使药材的质量间存在差异。如药材“白术”，南北朝之前，苍白术不分家，后发现二者的功能疗效相差甚远[26]。枳实为芸香科植物酸橙变异种或为甜橙干燥的幼果。宋代之前以枸橘为正品，明清时代酸橙取而代之[27]。因此理清基原变迁历史，保证药材道地。

炮制作为中药制剂的支撑点，它的发展也迎来了机遇与挑战。炮制方法的正确与否，对制剂的质量有较大影响。如中药全蝎的炮制工艺的多样性，使其临床疗效难以保障[28]。建立规范定量的炮制技术。除了在注重传承古代炮制技术的基础上，应充分考虑社会进程，也应结合一些新的炮制理念如“四新八化”。做到“遵从经典、符合药典”的原则下做到“基本一致[29]。

4.2 剂量换算 “中医治疗的巧处在量上，中医不传之秘也在于量上”说明复方颗粒剂的设计要注重量效关系研究[30]。药量多少可以影响药力,进退亦可以左右药效[31]。研究发现剂量不同的鳖甲煎丸对血小板聚集的功能影响不同[32]。经典方剂是不同时代下的产物，且时期不同剂量衡量的尺度也会有所偏移，于是剂量有了绝对剂量和相对剂量衡量标尺[33]。如四妙永安汤中的一日服用量，折算成现代质量为333 g，处方量非常大，不利于制成现代制剂[34]。因此在复方颗粒剂设计时，计量考证不应仅局限于绝对剂量，也应注重相对剂量。在遵循古方的前提下，选择合适的服用剂量，为合理用药提供了保障[35]。

4.3 提取工艺筛查 提取作为中药制剂生产的重要环节，与中药的质量和疗效有着密切的关系，在以尊重经典古方的提取条件下，设计出合理工艺路线，选择合适提取技术，才能提高颗粒剂的品质[36]。但在提取方面还存在一些争议，如分煎合煎的问题。研究表明，白虎桂枝汤中合煎与分煎物质相同，但合煎药效优于分煎[37]。黄连解毒汤复方颗粒的解热作用分煎优于合煎汤剂[38]。目前，现有的分析方法，尚不能对合煎分煎的化学成分与药效学进行研究对比，临床等效性也尚未得到充分证实，还需要进一步的探讨。

4.4 成型工艺研究 中药复方颗粒剂的成型工艺设计是根据经典方剂中各味药材的性质、临床用药需求等，配备合适辅料，制成颗粒剂的过程。对于颗粒剂的应用以及成型，辅料是关键的环节。辅料不仅担任成型任务外，还对药物的理化性质与药物的释放规律，甚至药物的临床疗效产生影响。李梦薇等[39]筛选不同类型的辅料，用于辣木叶改善睡眠复方颗粒剂的成型工艺中，确定以乳糖制成的颗粒剂，无论是从外观、成型性、溶解性还是效成分的影响都较为理想。

在颗粒剂的生产中，制剂技术和设备往往对成型工艺产生很大的影响，应重点考察设备的类型对制剂关键属性(CQA)与工艺参数(CPP)的影响，建立数学化模型进行评价，开展三者间相关性研究。将QbD理念融汇其中，保障工艺过程的可操作性，提高药品质量。

5 经典名方开发成复方颗粒剂的价值

5.1 发挥出中药优势与特色 中药复方颗粒剂保留了经典名方原方的疗效，并充分发挥出自身的优势，提高了顺应性，便于患者服用，充分满足用药需求，形成“高效、安全、方便”的优势，还为“新药研发困难，经典名方补位”提供一个新的契机。对经典名方的开发顺应时代发展的潮流，为中药市场发展提供机遇，焕发出中药蓬勃的生命力和超群的竞争力[40]。

5.2 复兴中药文化产业 中药复方颗粒剂的开发，继承了中医理论特色，实际是将中药临床实践经验以现代化方式应用于临床实践。从原始的药物配方，调剂，煎煮服用转化为便于携带的商品化药品，形成一条更为便利的服务链。它的形成开拓了一种新模式，更利于复兴中药文化产业，再造龟龄集、定坤丹等享誉海内外的名方名药，让传统的中医药文化焕发出新的光彩。

6 应用前景

中药复方颗粒剂作为经典名方二次开发的传承者之一，剂量精准、品质有保障。它的产生也使得中药易于被世界所接纳，拓宽了中医临床应用的领域范围，符合快节奏时代的步伐，具有良好的发展前景。但在今后的发展中，需更多的关注其不完美地方，关于分煎与合煎疗效研究数据统计、剂量换算、古法炮制、基原变迁等问题。在崇经尚典的基本原则下，应用历史和发展的眼光去认识以经典名方的开发。具体问题具体分析，做到“遵古而不泥古”，逐步实现复方颗粒剂生产的标准化、产业化、国际化。充分发挥经典名方二次开发的临床价值、市场价值和科学价值。