中药防治新型冠状病毒肺炎的应用

杜月，刘继勇

(山东中医药大学药学院，山东 济南 250355)

自2019年12月底以来，全球陆续暴发了不明原因的肺炎，其主要症状包括发热、乏力、咳嗽、呼吸不畅等。研究发现，其为一种新型的冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，具有极强的传染性和较高的致死性。COVID-19的临床表现多样化，存在无症状感染者，并且处于潜伏期的患者也存在人传人的迹象。截止2020年11月15日，除中国以外的国家和地区累计确诊类似病例超过5 000万例，这对全球公共卫生造成了巨大威胁[1]。由于目前仍无治疗COVID-19的特效药物，给疫情防控带来了巨大的压力。自古以来，中医药对传染病有良好的治疗效果，例如霍乱、痢疾、麻疹等，为中药防治瘟疫提供了坚实的理论基础和临床经验[2]。从第三版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》开始，增加了“中医治疗”内容，第五版开始针对医学观察期、临床治疗的初期、中期、重症期、恢复期推荐了相应的方药及中成药[3-5]。合理的药物剂型对更好地发挥药物疗效具有重要意义[6]。药物剂型具有改变药物作用性质、作用速度，降低药物的不良反应等特点。汤剂、散剂、注射剂、胶囊剂为目前较为常见的中药剂型。本文以中药剂型特点为导引，在国家卫健委推荐的治疗COVID-19的中药的基础上，概述其药理作用、临床应用以及治疗COVID-19的网络药理学研究，以期为中药防治COVID-19提供有益参考，进而推广到类似疾病的治疗中，促进中药的合理使用。

1 新型冠状病毒的概述

冠状病毒是一种直径80～120 nm的正链单股核糖核酸病毒，可分为α冠状病毒、β冠状病毒、δ冠状病毒和γ冠状病毒4种类型[7]。此次发现的新型冠状病毒是β属的冠状病毒，是目前已知的第七种可以感染人类的冠状病毒。冠状病毒主要通过其表面的S蛋白识别靶细胞上的相应受体进入细胞，从而导致感染的发生[8]。研究发现新型冠状病毒的S蛋白与人血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)有显著的结合亲和力[9]。目前，新型冠状病毒的来源尚不完全清楚，但初步考虑为野生动物。此次新型冠状病毒的传播很有可能是人类与蝙蝠之间的相互作用所致，其可能由蝙蝠直接传给人类或者由蝙蝠通过中间宿主(例如，猪、雪貂、猫和灵长类动物等)间接传给人类，而且存在人传人的迹象[10]。虽然各类人群对COVID-19普遍易感，但儿童的症状相对较轻，老人对其更易感，而且老年患者在重症率和死亡率上有明显突出，可能与合并基础疾病有关[11]。

2 中药防治COVID-19的应用

2.1 汤剂 汤剂是我国使用最早、最广泛的临床剂型。汤剂可根据患者不同时期的症状变化来及时调整处方组成的药物种类或者数量，使方药的治疗目标最大限度地符合病机，从而体现中医“辨证论治”的优势[12]。但是，汤剂同时也存在用药剂量大、煎煮流程复杂、重症患者服用不便等缺点。

2.1.1 清肺排毒汤 清肺排毒汤治疗COVID-19的临床有效率在试点省份高达90%，在2020年2月7日，国家中医药管理局发布了《关于推荐在中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒汤”的通知》，进而推广到全国使用[13]。有研究利用网络药理学方法在分子水平研究清肺排毒汤的作用机制，以发掘其他治疗COVID-19的中药方剂。该研究表明，清肺排毒汤具有多组分、多靶点的整体调节作用。该研究在中医归经的角度发现，清肺排毒汤的 21 味中药有 16 味归肺经，并对心、肾等脏腑起到保护作用。同时，该研究还发现，清肺排毒汤的重要靶标主要富集在病毒感染和肺部损伤2大类疾病上，表明它对 COVID-19 治疗作用可能体现在抗病毒和修复肺部损伤上[14]。临床研究表明清肺排毒汤对于治疗COVID-19有很好的临床疗效，能显著改善患者的临床症状，减少患者不良反应情况。该研究表明，在治疗6 d后，患者的CT 影像好转率在80%以上[15]。

2.1.2 黄连解毒汤 有研究利用网络药理学发现，黄连解毒汤治疗 COVID-19 靶点涉及炎症应答、氧化还原过程、蛋白表达等过程，其在黄连解毒汤治疗COVID-19的过程中发挥重要作用[16]。此外，黄连解毒汤具有抗炎、抗菌、抗氧化、降血糖、降血脂、抗脑缺血、免疫调节、调节肠道菌群等[17]药理作用。黄连解毒汤在临床上对肛周脓肿[18]、 2型糖尿病[19]、小儿高热[20]、心脑血管疾病[21-22]等具有显著的治疗效果。此外，此方为大苦大寒之剂，久服或过量服用易伤脾胃，因此在治疗时，应结合临床实际进行辨证施治。

此外，在国家卫健委发布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案的基础上，各省也结合各地的实际情况推荐了麻杏石甘汤、宣白承气汤、参附汤、藿朴夏苓汤、黄芪六君子汤、麻杏苡甘汤、沙参麦冬汤、解毒活血汤等汤剂[23]。在全国推荐的治疗 COVID-19 的方剂中，汤剂占绝大多数。

2.2 散剂 散剂将药材粉碎后，比表面积增大，有利于药材中有效成分溶出，并且制备工艺简单。相比于汤剂，散剂不受煎煮条件的限制，更能保证中药制剂的有效成分含量。但是其口感的保证及含菌量的控制仍是个难题[24]。

2.2.1 玉屏风散 玉屏风散是我国的名方。通过网络药理学和分子对接技术发现，玉屏风散中的活性化合物能通过抑制 SARS-CoV-2 蛋白与ACE2结合，作用于 PIK3R1、IGF1R 等靶点，调节多条信号通路，起到预防 COVID-19 的作用[25]。有研究表明，玉屏风散具有调节免疫力、抗炎、抗氧化等[26]作用。临床上常用于治疗鼻炎[27]、支气管炎[28]、哮喘[29]、慢性阻塞性肺疾病[30]等呼吸系统疾病。

2.2.2 升降散 有研究通过网络药理学发现，升降散与靶蛋白SARS-CoV-2 3CL 水解酶、ACE2 结合力强的化合物群比较庞大，可以推测升降散抗 SARS-CoV-2的可能性大、作用好，可能是一个复杂的化合物群发挥作用[31]。此外，它具有调节免疫反应、抗病毒、解热等作用，还能提高机体非特异性免疫力以及机体耐受不良损害的能力[32]。临床研究表明升降散对慢性阻塞性肺疾病[33]、小儿肺炎支原体肺炎[34]、小儿支气管哮喘[35]、急性扁桃体炎[36]等均具有显著疗效。

2.3 注射剂 中药注射剂是我国创新型的一类药物，不仅保留了中医治疗的优势，也发挥了西医注射剂药效迅速、剂量准确、作用可靠等优势，在临床治疗中广泛使用。但是，因中药注射剂自身成分复杂、提纯工艺难度大以及临床使用不规范等诸多因素，导致其临床应用的不良反应时有发生[37]。这提示我们应在临床治疗中谨慎使用中药注射剂，密切观察患者的用药反应，在发挥药物治疗作用的前提下，尽可能减少不良反应的发生[38]。

2.3.1 血必净注射液 血必净注射液是我国唯一被批准治疗多器官功能障碍综合征的中成药，已经在临床应用多年。通过网络药理学研究发现，血必净注射液的调控过程主要针对SARS-CoV-2结构上的3CL水解酶。此外，其能够在病毒入侵后，对宿主自身免疫抗感染能力进行调控和干预。血必净注射液治疗COVID-19的作用机制可能与PTGS2、PTGS1、CASP3、RELA、TNF、MAPK1、IL-2、IL-6和IL-10等靶点有关，涉及91个生物过程，110条信号通路[39]。研究表明其具有调控炎症反应、抗氧化应激、调节免疫功能和改善微循环等[40]作用。它在临床中常被用于治疗全身炎性反应综合征[41]、吸入性肺炎[42]、 脓毒血症[43]、急性肝衰竭[44]、急性胰腺炎[45]以及肾损伤[46]，且具有理想的疗效。临床研究表明，血必净治疗COVID-19(普通型)可以促进肺部感染病灶吸收并提高疗效，安全性良好，但对改善炎症指标及核酸转阴率不显著[47]。血必净注射液的不良反应发生率报道不一，大概在2.68%～5.00%[48]，需要在临床使用过程中加以借鉴。

2.3.2 热毒宁注射液 热毒宁注射液是治疗传染性疾病常用的中药注射剂。有研究通过网络药理学对热毒宁注射液作用靶点进行筛选，发现了 44 个治疗 COVID-19 靶点，主要集中在病毒感染、肺损伤等方面，主要涉及炎症应答、调控凋亡和氧化还原等生物过程[49]。此外，它具有解热、抗炎、抗病毒作用(包括A16柯萨奇病毒、甲型H1N1流感病毒、登革病毒)等[50]药理作用。热毒宁注射液在临床上常用于治疗急性上呼吸道感染[51]、肺炎(如小儿病毒性肺炎[52]、社区获得性肺炎[53])、急性气管-支气管炎[54]、慢性阻塞性肺疾病[55]、甲型H1N1流感[56]等疾病，具有良好的临床效果。热毒宁注射液不良反应少见，多数在用药后3 h内发生。临床上应注意监测儿童用药以及与抗菌药联合使用情况[57]。

此外，醒脑静注射液、喜炎平注射液、参附注射液、痰热清注射液、参麦注射液、生脉注射液等在COVID-19治疗过程中应用的也比较广泛。

2.4 胶囊剂 胶囊剂是临床应用广泛的一类口服剂型。它能掩盖药物的不良气味、降低药物的刺激性，但是胶囊填充的药物不能是水溶液或稀乙醇溶液，易风化、易潮解的药物也不适宜制成胶囊剂。

连花清瘟胶囊:有研究通过网络药理学挖掘出连花清瘟方中347个冠状病毒靶点，得到药物-疾病共同靶点67个，主要涉及T细胞活化、病毒受体、炎症反应等。该研究还发现连花清瘟方与SARS-CoV-2 3CL 水解酶、 ACE2有较好的结合能力[58]。大量实验研究证实连花清瘟胶囊具有良好的广谱抗病毒、抑菌、退热消炎、调节免疫等作用[59]。连花清瘟胶囊近年来在临床上被广泛应用于治疗甲型H1N1流感[60]、上呼吸道感染[61]、社区获得性肺炎[62]、慢性阻塞性肺疾病[63]等疾病。临床研究表明，中药连花清瘟能够明显改善COVID-19疑似病例发热、咳嗽、乏力、气促等症状，为防治COVID-19提供了初步的临床研究证据[64]。

此外，国家卫健委还在医学观察期中成药治疗中推荐疏风解毒胶囊、藿香正气胶囊等中成药。

2.5 其他 中国自古以来非常重视中医艾灸疗法、香薰疗法、穴位贴敷疗法等外治法防疫。中医外治法能够多途径的发挥中药的治疗作用，充分利用中医“治未病”思想，调动人体自我调节修复系统和抗病能力，采用该方法防疫理论上是可行的。

3 展望

几千年来，中药在防治疫病方面具有卓越的贡献。目前，中药治疗COVID-19的作用得到越来越多人的认可，也有越来越多的国家认识到中药抗击COVID-19的可行性。中医“扶正驱邪”的治疗思路，能够通过提升患者自身的免疫力，应对病毒变异，体现了中医“以不变应变”的优势；中医“辨证施治”的思想，结合患者自身的特征进行个性化的治疗，体现了中医“以变应变”的优势；中药能减少患者因激素等药物产生的后遗症，降低患者病死率，提高患者康复后的生活质量[65]。在目前COVID-19流行时期，充分发挥中药治疗的优势显得尤为重要。

合适的剂型对发挥最好的药物作用具有重要意义。不同剂型药物的选择，需考虑中药药性理论、用药特性及患者基本情况等因素。在临床工作中，医护工作者应准确掌握各剂型的特点，以便对患者制定出最理想的治疗方案。值得一提的是，在临床使用过程中应注意中药注射剂的使用，其成分复杂，应警惕不良反应的发生。此外，我们还应注意重复用药、配伍禁忌以及患者有无基础疾病等问题，增强中药用药的合理性。

疫情暴发之际，众多研究学者将注意力投入到了治疗COVID-19的中药网络药理学的研究，从多成分、多途径、多靶点的角度阐明了其可能的作用机理，但目前未见对中药治疗COVID-19的网络药理学研究的汇总分析。本文在国家卫健委推荐的治疗COVID-19的药物中，筛选出使用频繁的中药制剂，概述其治疗COVID-19的网络药理学研究，并阐明其药理作用及临床应用。研究显示，多数药物对ACE2有较好的亲和力，可为治疗COVID-19药物的筛选提供借鉴。

复旦大学附属华山医院张文宏教授表示，在2020年冬季可能会出现疫情高峰。因此，我们应对此次疫情保持警惕，积极寻求治疗COVID-19的最优治疗方案。

我们建议在防治COVID-19的工作中，广泛收集临床治疗与试验资料，并进行客观的汇总分析，探求防治新型冠状病毒的最优方案进而推广到其他类似病毒的防治，提高生存率、促进恢复期康复、提升患者痊愈后的生活质量，以期为可能再次出现的疫情做好准备。