右美托咪定作为局部麻醉药佐剂用于小儿区域阻滞的研究进展

陈春梅，徐文莉，邓晓明

(中国医学科学院整形外科医院麻醉科，北京100144)

区域神经阻滞的镇痛作用确切、不良反应少、费用低，是较好的术后镇痛方式之一。但单纯的局部麻醉药行单次阻滞的镇痛持续时间较短，常常不能完全满足术后镇痛的需求，虽然增加局部麻醉药剂量可以延长镇痛持续时间，但同时也增加了局部麻醉药中毒的风险。因此，寻找一种局部麻醉药佐剂来延长镇痛的持续时间成为众多学者关注的问题[1]。目前可以作为局部麻醉药佐剂的药物主要有阿片类药物、糖皮质激素、苯二氮类药物、α2肾上腺素能受体激动药等。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)作为局部麻醉药佐剂近年来在临床上越来越受到人们的重视。Dex自1999年经美国食品药品管理局批准首次应用于重症监护病房的短期镇静以来[2]，其更多的用法被不断发掘。Dex作为局部麻醉药佐剂用于神经阻滞或椎管内麻醉是近年来的一个新的用药方式。动物实验表明，Dex联合局部麻醉药用于外周神经阻滞，不仅能增强阻滞效果，而且对神经本身无损害[3-4]；临床观察证实，Dex联合局部麻醉药行区域阻滞不仅可以有效减少局部麻醉药及其他辅助镇痛药的用量，缩短局部麻醉药的起效时间，还能延长镇痛持续时间、提高镇痛质量，是理想的局部麻醉药佐剂[5-7]。现就Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿区域阻滞的研究进展予以综述。

1 Dex联合局部麻醉药用于区域阻滞的作用机制

Dex和可乐定均属于α2肾上腺素能受体激动剂，其α2∶α1受体结合比例为1 620∶1，与α2受体的亲和力更高，是可乐定的8倍，Dex的镇静、抗焦虑、镇痛作用比可乐定更强[2]。随着可乐定作为局部麻醉药佐剂成功用于区域阻滞后，越来越多的学者开始研究Dex联合局部麻醉药用于区域阻滞的效果。目前Dex作为局部麻醉药佐剂用于区域阻滞的安全性及有效性已得到证实，但其作用机制尚未明确，可能的原因有：①直接抑制Aδ和C传入神经纤维，增加K+通道开放和增强细胞超极化，从而加强局部麻醉药对Na+通道的抑制，阻滞兴奋传导，发挥非依赖性镇痛作用[8-9]；②通过与脊髓突触前、后膜的α2受体结合，使细胞发生超极化，从而抑制疼痛信号的转导，减少疼痛介质的释放，在脊髓水平发生镇痛作用[10-11]；③通过抗炎效应来抑制炎症因子释放，减轻炎症反应，进而减轻疼痛[6,12]。虽然α2肾上腺素能受体激动剂作为局部麻醉药佐剂可能的作用机制较多，但目前Dex作为局部麻醉药佐剂用于区域阻滞时增强镇痛强度、延长镇痛持续时间的确切作用机制尚未明确，还需要进一步的研究来明确。

2 Dex作为局部麻醉药佐剂在小儿区域阻滞中的应用

2.1Dex在小儿椎管内麻醉中的运用 小儿在麻醉时经常哭闹不易配合，再加上小儿生理解剖的特殊性，在一定程度上限制了胸腰段椎管内麻醉的实施，但骶管麻醉因操作简单、不良反应较少，一直被广泛用于小儿下腹部、会阴部等手术中。1994年可乐定作为局部麻醉药佐剂被报道可用于骶管阻滞[13]，随后出现了可乐定用于小儿骶管阻滞的大量的临床试验报道[14-15]，可乐定作为局部麻醉药佐剂不但能增强镇痛强度，而且能延长镇痛持续时间。近年来，另一个α2肾上腺素受体激动剂——Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿骶管阻滞的报道也越来越多。研究发现，Dex联合局部麻醉药用于骶管阻滞不但安全，而且能增强阻滞效果，延长阻滞时间，达到良好的术后镇痛作用且不增加不良反应[11,16-17]，是值得推广的方法；另外，Dex联合局部麻醉药用于小儿骶管阻滞还能减轻全身麻醉患儿的苏醒期躁动，提供有效的镇静，有利于术后恢复[18]。但Dex能否加速局部麻醉药的起效时间目前尚有争议，She等[19]研究认为，Dex在延长了骶管阻滞持续时间的同时并不加快阻滞的起效时间；而杨海扣等[20]研究证实，Dex不但延长了骶管阻滞的持续时间，还能加快阻滞的起效时间。另外，目前Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿骶管阻滞时的最佳剂量也存在争议，Al-Zaben等[21]和Meenakshi Karuppiah等[22]的研究均认为，1 μg/kg与2 μg/kg的Dex联合布比卡因用于骶管阻滞时，镇痛效果比较差异无统计学意义，但Meenakshi Karuppiah等[22]观察到2 μg/kg组有4例患儿出现心动过缓；而另有研究发现，2 μg/kg的Dex复合罗哌卡因骶管阻滞较1 μg/kg组的术后镇痛效果更好、苏醒期躁动更少、血流动力学更稳定[23-24]。这些研究结果的差异可能与手术种类不同和种族差异有关，确切原因还有待进一步研究。另外，Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿骶管阻滞时的最佳剂量也需要进一步探索。

2.2Dex在小儿臂丛神经阻滞中的运用 小儿臂丛神经由C5～T1脊神经前根组成，臂丛神经纤维走行复杂，变异较多，尤其是婴幼儿，并且由于小儿在麻醉时常哭闹不易配合，小儿臂丛神经阻滞一般需要在全身麻醉后且在B型超声(B超)引导下进行操作。Dex作为局部麻醉药佐剂已广泛应用于成人的臂丛神经阻滞，且被证实可显著缩短局部麻醉药起效时间，并延长感觉和运动神经的阻滞时间[25]，而Dex联合局部麻醉药用于小儿臂丛神经阻滞的研究相对较少，而且适宜剂量也尚未明确。杨海扣等[26]使用0.3%罗哌卡因注射液复合Dex 1 μg/kg用于小儿腋路臂丛神经阻滞，结果发现，罗哌卡因的起效时间显著缩短，镇痛持续时间显著延长，但会导致心动过缓，需要静脉注射阿托品处理。杨世辉等[27]研究了0.25、0.5和0.75 μg/kg的Dex复合0.25%罗哌卡因注射液在B超引导下行小儿臂丛神经阻滞，结果发现，3组的镇痛效果均优于单纯罗哌卡因注射液组，其中0.5 μg/kg的Dex复合罗哌卡因注射液组的术后镇痛效果最好、不良反应最少，而应用0.75 μg/kg的Dex时要注意心动过缓并发症的发生。黄葱葱等[28]在B超引导下将Dex联合罗哌卡因注射液应用于小儿肌间沟臂丛神经阻滞中，结果发现，1 μg/kg的Dex联合0.25%罗哌卡因注射液用于小儿肌间沟臂丛神经阻滞时可以增强感觉神经及运动神经的阻滞效果，并延长感觉神经的阻滞时间，显著改善术后镇痛效果，且无明显不良反应的发生。这些研究的差异可能与臂丛神经阻滞的入路不同、是否使用神经刺激仪、是否使用B超等因素有关。目前，国内外尚无Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿臂丛神经阻滞最佳推荐剂量的统一参考标准，而且由于文献报道较少，对于Dex在小儿臂丛神经阻滞中应用的安全性和有效性也还需要更多、更深入的研究来验证。

2.3Dex在小儿腹横肌平面阻滞(transversus abdominis plane block，TAPB)中的运用 随着TAPB技术的广泛应用，超声引导TAPB作为术中或术后的镇痛方法越来越受到麻醉医师的重视。当接受下腹部手术的患者同时具有椎管内麻醉的禁忌证或全身麻醉的风险时可以考虑进行超声引导下TAPB。TAPB具有一定的安全性，可进一步推广应用，同时可作为下腹部手术后的一种镇痛方案。TAPB不仅可以减少腹部手术中其他镇痛药的需求量，还能降低术后疼痛程度，减少因术后疼痛引起的恶心、呕吐、尿潴留、肠梗阻和呼吸抑制等并发症，提高患者术后舒适度和满意度，是近年来比较流行的腹部手术术后的镇痛方式。2001年，Rafi[29]首次报道了经腹内斜肌和腹横肌之间(即腹横肌平面)注入局部麻醉药可以产生腹壁镇痛效果，此后，TAPB成为腹部手术后镇痛的一种新选择，并被广泛应用于腹部手术后的镇痛。Bryskin等[30]的双盲随机对照试验证实，儿童行双侧输尿管膀胱再植术时，TAPB较骶管阻滞提供了更好的镇痛效果，减少了阿片类药物的需求量，降低了恶心、呕吐的发生率，是一种比较好的腹部术后镇痛选择。由于腹部手术后疼痛相对剧烈，术后需要镇痛的时间相对较长，局部麻醉药行单次的TAPB常不能满足术后较长时间的镇痛需求，因此，越来越多的学者选择在行TAPB的局部麻醉药中加入佐剂来延长术后镇痛时间。Raof等[31]对行腹股沟疝修补术患儿的TAPB布比卡因注射液中加入2 μg/kg Dex，结果发现，Dex不仅能降低局部麻醉药的最低有效浓度，还能延长镇痛的持续时间，减少术后吗啡的需要量。魏鹏等[32]的研究结果与Raof等[31]的研究结果相似，其研究发现，与单纯罗哌卡因注射液组相比，联合Dex组术后24 h吗啡的使用量显著减少，而且术后镇痛持续时间显著延长，但两组术后恶心、呕吐、呼吸抑制和心动过缓的发生率比较差异无统计学意义，提示Dex联合罗哌卡因注射液可安全地用于小儿的TAPB，并可显著提高小儿单纯应用罗哌卡因注射液行TAPB的术后镇痛效果。虽然Dex联合局部麻醉药用于小儿TAPB可降低局部麻醉药的最低有效浓度，延长镇痛持续时间，减少镇痛药的需要量，但有关小儿TAPB时局部麻醉药联合Dex的最佳剂量研究较少，有待进一步的研究和探索。

2.4Dex在小儿椎旁阻滞(paravertebral blockade，PVB)中的运用 PVB通过阻滞脊髓背根神经节，阻断痛觉的神经传导通路，从而产生镇痛作用。PVB仅阻滞手术侧躯体的椎旁神经，与椎管内麻醉相比对机体正常的生理影响轻微，对患者的血流动力学影响较小。近年来，有学者将PVB用于乳腺癌根治术和开胸手术的麻醉，取得了良好的镇痛效果。杨婷和邱永升[33]研究发现，3种不同剂量的Dex(0.50、0.75、1.00 μg/kg)复合0.375%罗哌卡因注射液行PVB均能有效预防小儿开胸手术的苏醒期躁动，其中0.75 μg/kg Dex组的血流动力学最稳定，不良反应最少。虽然疼痛最有可能是引起开胸患儿苏醒期躁动的主要原因，完善的镇痛可能会降低术后躁动的发生率，但该研究未对患者的术后镇痛评分、镇痛持续时间及辅助镇痛药的用量进行比较，所以不能直接得出Dex联合罗哌卡因注射液行PVB可增强开胸患儿术后镇痛强度的结论，但可以推测出其降低开胸患儿术后躁动发生率的原因是减轻了术后疼痛程度，具体原因还有待于进一步研究。由于目前Dex联合局部麻醉药用于小儿PVB的临床研究较少，因此Dex用于小儿PVB时术后镇痛的效果以及联合局部麻醉药时Dex的最佳剂量还需要更多的临床研究来确定。如能证实Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿PVB不但能增强镇痛强度，还能延长镇痛持续时间，减少镇痛药的用量，减少术后躁动，那么将为开胸患儿手术后的术后镇痛和镇静提供一种新选择，提高开胸患儿的术后舒适度和满意度。

2.5Dex在小儿其他神经阻滞中的运用 目前也有Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿其他神经阻滞的相关文献报道。Obayah等[34]在腭裂修复术中对患儿的腭大神经阻滞发现，1 μg/kg的Dex联合0.25%的布比卡因注射液与单纯布比卡因注射液组相比，两组患儿的血流动力学及术后镇静评分比较差异无统计学意义，但Dex联合布比卡因注射液组的术后疼痛评分更低，镇痛持续时间更长，术后可持续镇痛22 h，较单纯布比卡因组的14.2 h延长了50%，且无明显不良反应。Ye等[35]将Dex联合罗哌卡因注射液用于小儿的球后神经阻滞，结果发现，单纯罗哌卡因注射液组、罗哌卡因注射液联合0.5 μg/kg Dex组、罗哌卡因注射液联合1.0 μg/kg Dex组的罗哌卡因最低有效浓度分别为0.314%、0.259%和0.246%，术后镇痛持续时间分别为66、89、168 min，提示Dex联合罗哌卡因注射液用于小儿的球后神经阻滞不仅能降低罗哌卡因的最低有效浓度，还能显著延长术后镇痛的持续时间。通过Dex联合局部麻醉药行腭大神经阻滞和球后神经阻滞的术后镇痛效果来看，Dex作为局部麻醉药佐剂用于小儿其他神经阻滞也值得尝试和推广。

3 小 结

尽管Dex作为局部麻醉药佐剂在小儿区域阻滞的临床应用仍处于研究和探索阶段，但欧洲区域麻醉与疼痛治疗协会和美国区域麻醉与疼痛医学协会已同意Dex用于小儿区域神经阻滞，且推荐证据等级为A2级[36]。目前已有Dex联合局部麻醉药用于小儿的骶管阻滞、臂丛神经阻滞、腹横肌平面阻滞、椎旁阻滞、腭大神经阻滞和球后神经阻滞等的研究。Dex不仅能增强术后镇痛强度，还能降低患儿的恐惧和精神紧张，有利于维持患儿的血流动力学稳定，从而降低心血管事件的发生率，提高术中的安全性，减少术后躁动的发生[37]。但在小儿不同神经阻滞时联合Dex的最佳剂量还需要进一步研究。相信随着研究的深入，Dex在小儿区域阻滞方面的应用会更加广泛。