雌激素补充与骨关节炎

蒋嫒，谭启钊，赵振达，宋纯理，冷慧杰

(北京大学第三医院骨科，北京 100191)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性退行性关节疾病[1]，影响受累关节内的所有组织，所造成的损伤通常不可逆，目前也是关节致残的主要原因之一[2]。OA的基本病理变化主要包括关节软骨的退变，软骨下骨的硬化、骨赘形成，滑膜炎症，韧带损伤等[3]。由于OA发病机制尚未明确，目前仍无有效的治疗措施延缓OA的进展，OA的早期治疗主要是通过药物(如镇痛药、消炎药)减轻疼痛，晚期则只能行关节置换术，严重影响患者的生活质量。目前研究认为影响OA发病的因素较多，如体内激素水平、衰老、肥胖、关节创伤等[4]，其中雌激素对OA的影响越来越受到人们的重视。

女性在50岁前OA的发病率较低，但在50岁后OA发病率明显增加[5]，提示雌激素与女性OA的发生、发展存在某种联系。近年来，研究发现OA的发生与绝经期女性雌激素水平下降有关，认为是雌激素的缺乏导致OA的发生，并提出激素替代疗法[6]。有学者认为，雌激素补充并不能对关节发挥保护作用，人为地补充雌激素甚至会增加膝关节置换的风险[7]。由此看来，雌激素与OA的关系较为复杂。此外，有证据表明不同的关节易受不同OA风险因素的影响，如膝关节易受炎症因子的影响[8]、高脂血症是手关节OA的危险因素[9]、髋关节受肥胖的影响较小等。现就内源性雌激素在OA发生及发展中的作用，激素替代治疗在OA动物模型及临床中的应用，以及雌激素对主要受累关节作用的研究进展予以综述。

1 内源性雌激素的作用

有学者认为内源性雌激素对软骨及软骨下骨具有保护作用，并且内源性雌激素在OA的发生和进展中有独特的作用[10]。一项纳入64例OA女性、48例风湿性关节炎女性及48名正常女性的研究显示，与对照组(风湿性关节炎和健康女性)相比，OA患者绝经前的血清游离雌二醇和总2-羟基雌酮(雌二醇的代谢物)水平显著降低；而绝经后OA患者血清游离雌二醇和总雌二醇水平仍低于对照组，但2-羟雌醇水平明显升高，提示女性绝经前血清总2-羟基雌酮水平降低，绝经后总2-羟基雌二醇水平升高可能与女性OA的发病有关[11]。

内源性雌激素能与循环系统的性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)结合，SHBG水平越高，游离的雌激素水平越低；雌激素也能增加肝脏SHBG的合成，因此高水平SHBG被认为是高水平雌激素化的一个标志[12]。不同学者对雌激素和OA的研究结果不同，Sowers等[13]发现内源性雌激素水平越高，膝关节OA的发病率越高，而Hussain等[14]的研究表明，较低的雌激素水平是发生膝关节OA的危险因素。同时，Hussain等[14]的研究发现，高水平的SHBG与髋关节OA的发生密切相关，而Sowers等[13]认为高水平的SHBG与手关节OA无明显联系。目前，内源性雌激素与OA的发生是否相关尚无统一定论，未来仍需大量的研究进行论证。

2 外源性雌激素的作用

绝经前女性OA的发病率低于男性，但绝经后女性OA的发病率明显高于男性[15]，绝经后女性OA发病率增加的机制仍不明确。有学者认为在绝经期前，女性受到雌激素的保护，绝经后女性体内雌激素水平急剧下降，机体失去了雌激素的保护作用从而导致OA的发生[12]，表明雌激素在OA的预防过程中发挥重要作用[16]。因此，临床上考虑给予绝经期妇女补充外源性雌激素，改变体内激素水平从而降低OA的发病风险，Park等[17]的研究证实，接受激素替代治疗的女性脊柱OA的发生率明显降低，但未对其他OA受累关节(如膝关节、手关节)进行研究。但有学者认为激素替代治疗具有一定的风险[13]，因此激素替代治疗的效果目前尚不统一。为了进一步阐明这一问题，临床前动物实验和临床研究均进行了相关研究。

2.1临床前实验 目前雌激素对OA动物模型的作用仍有争议[18]，有学者发现在已发表的22项动物研究中，一半的结果表明雌激素对关节软骨具有保护作用[19]。Maneix等[20]的研究显示雌激素作用于Sp1/3、Sox-9和雌激素受体α，上调Ⅱ型胶原蛋白的表达而发挥保护作用。另一项研究显示，雌激素治疗可预防关节软骨外植体中损伤相关的细胞死亡和糖胺聚糖释放，从而治疗软骨相关的运动损伤或OA[21]。其他动物模型的实验结果也证明了长期的雌激素治疗对关节软骨有益，如改善关节软骨的组织学完整性[22]。在小鼠膝关节的OA模型中，外源性雌激素能够抑制软骨下骨皮质骨的变薄和软骨的损害[23]。在卵巢切除OA大鼠模型中，雌激素治疗显著降低了滑膜中P物质和降钙素基因相关肽免疫反应神经纤维的密度，表明雌激素可以调节滑膜中神经肽的表达，从而调节OA关节内的神经源性炎症，改善OA临床症状[24]。

但也有学者并不支持上述研究结果，Hashem等[25]尝试往卵巢切除新西兰兔的膝关节腔注射雌激素，结果显示动物的关节软骨严重破坏；在碘乙酸诱导的颞下颌关节OA大鼠模型中，雌激素给药促进了软骨退变，软骨下骨侵蚀和凋亡基因的表达[26]。Xue等[27]给予雌性大鼠的颞下颌关节注射雌激素受体拮抗剂，结果显示大鼠的软骨破坏和骨质恶化明显减轻，与Hashem等[25]的研究相互印证。Funck-Brentano等[28]研究表明尽管激素治疗可使软骨细胞血小板反应蛋白解整合素金属肽酶4和血小板反应蛋白解整合素金属肽酶5的表达下调，但软骨损伤并未得到明显的预防。

上述动物实验结果的差异可能归因于使用动物模型的不同，研究受损关节部位的差异，雌激素使用的浓度差异，以及雌激素的治疗时间长短等，但无论使用何种动物模型及研究方法都需要尽可能地模仿人类的生理及病理状态，从而阐明雌激素的治疗效果，达到优化临床治疗的目的。

2.2临床研究 与动物实验一致，大量的临床研究也未能证实雌激素与OA之间的确切联系，但目前大多数研究倾向于雌激素对OA有潜在的保护作用。接受雌激素治疗的绝经期女性脊柱OA的患病率明显降低[17]，软骨下骨的病变也明显减轻[29]。软骨寡聚基质蛋白是与软骨退变密切相关的一种蛋白质，研究发现，与服药前相比，使用雌激素治疗6个月后患者血清软骨寡聚基质蛋白水平明显下降[30]。后续的研究表明血清软骨寡聚基质蛋白水平可预测随后的关节结构变化，以及膝关节OA疼痛的发生率[31]。一项观察性研究发现雌激素替代治疗能显著改善膝关节OA的严重程度，但治疗超过12个月的治疗效果显著降低[32]，提示治疗时间也是影响预后的一个重要因素。

但另有一些临床研究未能观察到雌激素对OA的保护作用。有研究提出，雌激素治疗与OA的膝关节置换无明显联系[33]，而De Klerk等[19]认为雌激素治疗会增加OA的关节置换率，这些研究结论存在明显的分歧。Liu等[34]的前瞻性研究表明绝经期雌激素治疗可增加OA患者髋关节或膝关节置换的风险。

不同地域女性对雌激素的敏感性不同，其耐受程度也不同，不同个体对同一治疗也可能存在较大差异，同一个体不同关节部位对雌激素反应也有较大差别，疾病的严重程度也会影响激素治疗效果。因此，需要综合考虑这些因素，以更好地理解雌激素替代治疗的风险与收益。

3 不同受累关节的雌激素治疗

OA常见的受累关节主要包括膝关节、髋关节和手关节，雌激素与关节炎的关系主要可以分为三类：雌激素与关节炎的治疗存在积极作用；两者之间无明显的联系；雌激素治疗会加重关节炎。其存在分歧的原因可能包括不同关节腔内雌激素的水平存在差异，各组织雌激素受体的表达不同；不同关节所处生物力学环境不同，对雌激素的反应也不完全一致；各关节病变的严重程度不同；用药剂量及持续时间有差异等。

3.1膝关节 膝关节是OA最常受累的关节之一，Wluka等[35]研究发现使用雌激素替代治疗的绝经期女性膝关节软骨的数量显著增加，但如果激素治疗时间超过5年，软骨细胞的体积也会显著增大。一项队列研究显示，激素替代治疗可预测OA患者的关节置换风险，持续激素使用时间越长，关节置换风险越高，并且膝关节置换的风险明显高于髋关节，这两者存在风险差异的原因有待进一步研究[34]。另有研究认为，雌激素增加了膝关节置换的风险，但与雌激素使用的持续时间无关[7]，这一结论与Liu等[34]的队列研究存在明显矛盾。Zhou等[36]的研究表明雌激素治疗是膝关节OA的危险因素，但Jung等[37]的研究发现雌激素治疗会降低膝关节OA的发生率。一项比较了2 700例膝关节或髋关节置换后使用雌激素替代治疗和8 100例关节置换后未使用激素替代治疗的队列研究显示，雌激素能够有效地抵抗骨吸收而减少骨质溶解，后者是造成关节置换术后翻修的主要原因，并且使用雌激素替代治疗组关节的翻修率降低了40%，这一发现具有重要的临床指导意义[38]。

3.2手关节 手关节OA最常见的发病部位为远端指尖关节，它通常伴随或独立于近端指尖关节或第一掌指关节发生病变。手关节OA具有独特的临床特点，与膝关节和髋关节OA的发病率随着年龄的增长而持续升高相比，手关节OA发病率在绝经期前后已达到高峰，并未呈现随年龄增长而增加的趋势，因此绝经期对手关节OA影响更大，而年龄更多地影响膝关节和髋关节，其可能的原因是随着年龄增加，负重关节(膝关节、髋关节)受到的影响更为显著[39]。女性在绝经前、围绝经期或绝经后具有不同的临床特征，且男女之间的临床特点也存在差异，手关节OA发病的高峰在50～55岁，但此年龄段女性发病风险较同年龄段男性增加了4倍，具体原因还有待进一步阐明[39]。手关节OA常见的临床症状主要包括关节肿胀、疼痛和畸形，严重影响患者的生活和工作质量[40]。有研究指出绝经期OA患者手关节的变化较髋关节或膝关节改变更为明显，并且手关节OA通常可单独存在[5]。Von Mühlen等[41]认为激素治疗能增加手关节OA的发病风险，但有学者认为两者之间并无明显关联[13]，有研究甚至指出从未使用激素治疗是OA发病的危险因素[42]，针对各种不同的研究结论，需要进一步的研究验证。

3.3髋关节 有关激素替代治疗和OA患者髋关节置换风险的研究结论不同。Cirillo等[43]认为激素替代治疗能够降低OA患者髋关节置换风险，但雌激素和黄体酮联合治疗则无法达到治疗的效果；也有研究认为雌激素替代治疗是OA患者发生髋关节置换的危险因素[44]。虽然很多学者研究了激素替代治疗与OA关节置换的联系，但目前尚无一致结论，其原因包括人口的地域差异、用药持续时间、样本量大小等。激素治疗是绝经期女性面临的一个重要难题，了解雌激素在OA治疗过程中具体的作用机制及其风险和收益具有重要的社会和经济效益。

4 展 望

现有的各项研究表明雌激素对OA的作用极为复杂，内源性雌激素可能在OA的发生、进展中发挥重要作用，其水平下降可能是OA发病的重要原因之一。绝经后雌激素替代治疗对OA的作用尚无确切定论，有待进一步研究。但有理由认为，保留软骨和软骨下骨使这些组织更多地暴露于雌激素可以防止OA的病变。在一项动物研究中，雌激素通过作用于关节软骨和软骨下骨，进而维持健康关节的功能；雌激素的耗竭直接造成了软骨损伤和软骨下骨丢失，并提高了OA的易感性[23]。雌激素补充对OA受累关节，主要是膝关节、手关节、髋关节的作用也需更多试验验证。目前许多基于激素替代治疗的研究未明确指明治疗方式是基于雌激素还是雌-孕激素联合替代治疗，绝经后多久开始激素替代治疗，以及激素替代治疗持续多长时间将出现与OA风险相关的结果。

雌激素在OA发生和进展中的作用较复杂，此外，还需要考虑其他致病因素的影响，如肥胖和年龄等，综合理解各种因素的作用能够加深对疾病的认识，从而更好地预防和治疗OA。