氙气吸入麻醉的研究进展

田婧，于泳浩

(天津医科大学总医院麻醉科 天津市麻醉学研究所，天津 300052)

1898年，Ramsay和Travers在进行液态空气蒸发时发现了氙气(Xe)[1]。氙为元素周期表中零族第54号元素，最外层电子轨道处于饱和状态，分子量为131.3，比重为5.887 g/L，熔点为-111.9 ℃，沸点为-107.1 ℃。氙在商业上用于激光器、高强度灯、闪光灯、航空航天工业中的喷气推进剂、X线管和医药。氙气属于稀有气体，天然存在于某些矿泉排放的气体中，在大气中所占含量仅为0.000 87%，相当于50 m3容积内氙气含量只为4 mL；而在纯氧生产过程中，采用液态空气分馏法经多次分离后，可获得99.995%纯度的氙气，1 L氙气的生产需要涉及 400 000 kg氧气的加工，而这个过程约消耗792 kJ的能量[1]，因此也反映出氙气的稀有和高成本。氙气又属于惰性气体，既不可燃亦不爆炸，基本不在体内生物代谢。1946年，Lawrence等发现氙气具有镇痛作用，1951年，Cullen和Gross首次将氙气应用于人体[1]。俄罗斯和德国分别于2000年和2005年批准将氙气用于临床麻醉[2]，2007年欧洲药品管理局也批准了氙气在欧洲的应用[3-5]。但因氙气的价格昂贵，需要通过封闭的再循环系统输送气体，其在临床麻醉应用中的发展受到了明显限制[6]。随着低流量吸入麻醉方法的普及以及新设备的研制和新技术的开展，氙气又逐渐成为临床麻醉学关注的热点之一。现就氙气吸入麻醉的研究进展予以综述。

1 麻醉机制

氙的外电子层是饱和的，因此可阻止共价结合，然而氙又是高度极化的，这使其能够吸引周围的分子。作为气体性吸入麻醉药的氙气，与大多数静脉麻醉药和挥发性吸入麻醉药的麻醉机制不同，氙气并非通过激动γ氨基丁酸受体使抑制疼痛的作用增强，目前认为氙气通过与芳香族氨基酸残基的相互作用与N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体结合并发挥对NMDA受体的拮抗作用，进而通过减少疼痛达到镇痛效果[7]。另外，有相关研究表明，氙气可能具有影响乙酰胆碱受体、抑制5-羟色胺受体、激活TWIK相关双孔钾通道(TWIK-related K+channel，TREK)的作用[8]，但上述观点仍需进一步的佐证和探讨。

2 对机体的影响

2.1对心血管系统的影响 大量基础研究和临床研究表明，氙气对心肌细胞Na+、K+和Ca2+的流动无明显影响，与传统的吸入麻醉药相比，氙气麻醉具有明确的心血管稳定性[9]。在心血管风险较低的患者中，氙气对心肌收缩力、后负荷、心率和心脏节律几乎无明显影响，且氙气能更好地保护自主神经系统调节[10]。通过对心肌细胞的电生理研究发现，卤代麻醉药物通过抑制L型Ca2+通道的Ca2+电流，从而产生负性肌力效应并缩短动作电位持续时间，而在人心肌细胞中，浓度为70%的氙气并不抑制L型Ca2+通道的Ca2+电流，且氙气对心肌细胞Na+、K+的流动也没有明显影响[9]。Al Tmimi等[11]临床观察发现，与七氟烷吸入麻醉患者相比，非体外循环冠状动脉旁路移植术患者接受氙气麻醉时，术中血流动力学更稳定，去甲肾上腺素需求量显著减少，而且氙气麻醉患者术后谵妄发生率降低。在一项探讨七氟烷联合氙气吸入麻醉在先天性心脏病患儿中的安全性和可行性的调查中，研究者将40例4～12岁患有先天性心脏病、需接受介入性心导管术的患儿列入观察，随机分为氙气复合七氟烷麻醉组和单纯七氟烷麻醉组，观察术中血流动力学指标和麻醉深度评估安全性和可行性，结果发现，氙气复合七氟烷麻醉组患儿术中麻黄碱需求量减少[12]。因此，氙气有利于保持术中心功能稳定，尤其在合并心血管疾病患者的麻醉中更具优势。另外，氙气还具有心肌保护作用，缺血缺氧状态下可降低心肌损伤。Arola等[13]将院外发生心搏骤停的幸存患者随机分为两组，一组给予氙气吸入(呼气末浓度40%)联合低温(33 ℃)治疗，另一组给予单纯低温治疗，对比两组患者血心肌钙蛋白T释放情况，结果显示，与单纯低温治疗组相比，氙气吸入和低温联合治疗组可降低患者血心肌钙蛋白T的释放，提示心肌损伤减轻。

2.2对呼吸系统的影响 虽然氙气对呼吸道无刺激性，但由于存在高密度、高黏滞性的特点，因此氙气吸入期间吸气峰值压力增加，可能造成气压伤。Schaefer等[14]进行了氙气对胸壁顺应性正常及胸壁顺应性降低患者肺力学和肺通气影响的研究，通过记录患者吸气峰值压力、跨肺压、吸气平台压、食管内压，计算气道阻力、静态肺顺应性和动态肺顺应性，并通过生物电阻抗断层成像得出通气指数和肺不均一性指数，结果显示，氙气增加吸气峰值压力，但跨肺压无显著改变，静态肺顺应性保持不变时，动态肺顺应性降低，而肺通气情况未发生显著变化。Zhao等[15]通过动物实验发现,氙气能够减轻肾移植大鼠移植后肺脏的免疫损伤，具有肺保护作用，保护机制可能是通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，上调低氧诱导因子-1α表达和抑制高迁移率族蛋白1/Toll样受体4/核因子κB信号通路实现的。

2.3对神经系统的影响 目前氙气对于脑血流、颅内压以及脑代谢的影响各研究结论不一，但大部分研究结果都支持氙气具有脑保护作用，其保护作用可能与降低兴奋性神经毒性、维持稳定脑灌注压、利于围手术期脑功能检测和早期脑功能判断等方面有关。谷氨酸受体的过度活化涉及多个病理生理过程，细胞Ca2+内流增加，由NMDA受体介导引发生化级联反应，最终导致神经细胞死亡，这种由NMDA受体过度激活引起的神经毒性称为兴奋性神经毒性，被认为是脑血管意外、心搏骤停和创伤性脑损伤后急性神经元损伤的基础[16]。氙气作为NMDA受体拮抗剂，可降低应激状态下急性神经元损伤。一项随机临床试验对院外心搏骤停后昏迷患者进行颅脑磁共振成像发现，接受氙气治疗的患者脑白质损伤面积小于接受常规治疗的患者[17]。目前研究认为，氙气脑保护的原因之一是可提供稳定的脑灌注压，术中减少或避免使用血管活性药可能利于患者术后恢复[18]。在Law等[19]的系统回顾性研究中，分析了31项氙气与其他吸入麻醉药的对比研究以及12项氙气和静脉麻醉药丙泊酚的对比研究，结果发现，术中接受氙气吸入麻醉的患者术中血流动力学更稳定。进行术中唤醒麻醉时，在维持良好镇静水平的前提下，药物还需要维持，利于术中快速苏醒的特性，氙气则具有安全和快速唤醒相结合的理论优势。Kulikov等[20]在一项关于单纯氙气麻醉用于脑肿瘤开颅手术术中唤醒安全性及有效性的临床观察中指出，在不应用其他麻醉药物的前提下，采用氙气和局部麻醉相结合的方式，可满足67.5%的患者开颅手术。Kulikova等[21]研究发现，与丙泊酚相比，氙气麻醉用于术中唤醒时可以提供更短的苏醒时间。麻醉药对发育中的大脑存在神经毒性作用，Alam等[22]指出，与其他大部分麻醉药相比，氙气作为有效的麻醉辅助药，既对发育中的大脑具有较轻的神经毒性，也具有神经保护作用，故对于大脑处于发育期的患儿，氙气麻醉具有潜在的应用价值。

2.4对肝脏功能的影响 近年来，氙气麻醉对肝脏功能影响的研究较少，Iber等[23]将肝损伤的猪分为氙气组和对照组，结果发现，氙气组猪肝脏门静脉血流减少，但肝动脉血流无显著变化，而且也并未降低靛青绿血浆清除率。靛青绿是一种外源性染料，经静脉注入与血浆蛋白结合，随血液循环至肝脏后与肝脏上的受体进行再结合，经肝细胞摄取并最终完全排入胆汁。计算不同时刻静脉血中靛青绿含量并描记成曲线可得出不同时刻的靛青绿血浆清除率，用来评价肝脏的灌流、肝储备情况。由此认为，氙气对肝脏功能影响较小，应用于肝损害的患者麻醉也较为安全。

2.5对肾脏功能的影响 目前关于氙气对肾脏影响仍存在争议。Stevanovic等[24]进行了氙气麻醉对部分肾切除患者肾功能影响的研究，将患者随机分为氙气麻醉组和异氟烷麻醉组，对比两组患者术后7 d内肾小球滤过率、肾损伤标志物水平，结果显示，氙气组和异氟烷组患者肾小球滤过率改变无显著差异，并未表现出肾保护作用。慢性移植肾肾病是肾移植术后常见的肾脏功能受损表现，其起病与长时间低温储存所致缺血再灌注损伤有关。Zhao等[25]通过动物实验发现，氙气吸入麻醉在缺血再灌注损伤的啮齿动物模型中具有肾保护作用，在Fischer-to-Lewis大鼠同种异体肾移植模型中，移植前供体或移植后受体氙气暴露可增强肾小管细胞增殖，减少与缺血再灌注损伤相关的肾小管细胞凋亡和细胞炎症，与对照组相比，氙气治疗可显著抑制T细胞浸润及纤维化，阻止慢性移植肾肾病发展，改善肾功能。

除氙气对缺血再灌注肾损伤的保护作用研究外，也有学者进行了氙气对脓毒症肾损伤作用的研究。Jia等[26]进行了氙气预处理对脓毒症小鼠急性肾损伤的影响及机制研究，结果表明，氙气预处理可以减轻肾小管损伤，减少细胞凋亡和炎症，显著提高肾脏miR-21的表达，抑制细胞程序死亡蛋白4的表达和核因子κB的活性，增加白细胞介素-10的产生，而miR-21基因剔除后，氙气预处理小鼠肾脏细胞程序死亡蛋白4升高，由此认为，氙气预处理可能是通过激活miR-21靶向信号通路对脓毒症急性肾损伤发挥保护作用。

2.6氙气与术后恶心呕吐 关于氙气和丙泊酚恶心呕吐发生率的对比，Law等[19]分析了9项随机对照试验，其中接受氙气吸入麻醉患者共459例，接受丙泊酚或其他吸入麻醉患者组共473例，结果显示，接受氙气吸入麻醉患者的恶心呕吐发生率高于接受丙泊酚或其他吸入麻醉患者。然而，Lo等[27]对488例外科患者的研究得出相反的观点，即氙气麻醉恶心呕吐的发生率显著低于Apfel评分的预测值。Schaefer等[28]通过相关性分析认为，女性、低龄和麻醉持续时间长是氙气麻醉后恶心呕吐的危险因素。

2.7其他 Carlomagno等[29]对具有恶性高热家族史患者进行氙气吸入麻醉的个案报道，患者围手术期并未出现显著体温升高，因此认为氙气可能为恶性高热易感患者提供了一种耐受性良好的麻醉新方法。还有试验针对氙气对脑电双频指数的影响、氙气在恶性高热患者中的应用、氙气对肌松药的影响等方面进行了研究，但均缺少大宗的试验，还需要进一步的探究。

3 临床应用

氙气的最低肺泡有效浓度值在不同种属间存在差异，在人体为0.71。氙气的血气分配系数，已往被认为是0.14，但在20世纪末有学者将饱和氙气的血液直接注射在气相色谱仪内，测得结果仅为0.115，故氙气是目前血气分配系数最低的一种吸入麻醉药[19]。Hou等[30]通过对11项氙气麻醉与其他吸入麻醉药在择期全身麻醉患者苏醒情况的对比研究进行系统性回顾及荟萃分析，发现氙气麻醉患者反应时间、睁眼时间和拔管时间更短；结合氙气药理学特点及临床观察，与其他吸入麻醉药相比，氙气应用于全身麻醉时患者苏醒速度较快。

氙气属于稀有气体，所以应用时不易获取，为减少消耗量，采用紧闭式环路低流量麻醉方式更为合理。近年也有学者建议采用金属-有机框架材料回收氙气，可在室温下将氙/氧、氙/氮和氙/二氧化碳分离并回收氙气再利用[31]。Thevis等[32]利用气相色谱/质谱法测定人血浆和血液中的氙含量，分析方法适用于在人体血浆和血液中明确检测非生理浓度的氙，研究最后指出，取样和分析程序的优化将有助于使氙气麻醉的吸入剂量更为准确。除临床麻醉应用外，由于超极化特性，氙气应用于磁共振成像检查更利于发现患者肺部疾病[33]，这也必将有助于提高围手术期肺部评估水平，益于麻醉医师进行术中呼吸系统管理。

4 小 结

氙气作为一种吸入麻醉药，具有理化性质稳定、安全有效、诱导复苏迅速、对心血管和神经内分泌系统影响轻微等特点，应用于心血管手术麻醉、罹患心血管疾病患者非心脏手术麻醉、肝肾功能受损患者麻醉、颅脑外科术中唤醒麻醉、器官移植术麻醉、小儿麻醉、脓毒症或休克状态患者麻醉等方面，加之无毒、无害的自然特性，因此氙气被认为是一种理想的吸入麻醉药。关于氙气的麻醉机制、对机体的影响、相关机器设备的研制以及费用-效益比等方面还有待进一步研究。