非系统性血管炎性神经病的临床分类及其临床特征、影像学研究进展

周如梦，丁曼，卢祖能

(武汉大学人民医院神经内科，武汉 430060)

血管炎性神经病是由于血管炎发生于滋养周围神经的血管，造成神经缺血性改变而引起的临床综合征。血管炎性神经病见于60%～70%系统性血管炎患者，引起系统性血管炎性神经病[1]。当血管炎孤立性损害周围神经系统时，引起的一类疾病称非系统性血管炎性神经病(nonsystemic vasculitic neuropathy，NSVN)，NSVN最初仅指临床上周围神经受累、无其他系统受累的疾病[2]。2010年周围神经学会依据疾病的临床和病理学特征，对NSVN进行临床分类，周围神经学会小组将非糖尿病性神经根神经丛神经病(radiculoplexus neuropathy，RPN)和部分Wartenberg迁移性感觉神经炎(Wartenberg′s migrant sensory neuritis，WMSN)病例纳入NSVN亚型，并提出糖尿病性RPN和局灶性皮肤/神经血管炎可能为NSVN的变异型[3]。2017年，Collins和Hadden[4]更新了NSVN的临床分类，认为NSVN亚型包括WMSN和手术后炎性神经病，变异型包括糖尿病性RPN、非系统性皮肤/神经血管炎和神经痛性肌萎缩(neuralgic amyotrophy，NA)，值得注意的是，该研究认为，非糖尿病性RPN不属于NSVN的亚型或者变异型，而仅仅是NSVN选择性累及神经近端的一种表型。现就NSVN的临床分类、病理特征及影像学研究进展予以综述。

1 临床病理特征

1.1经典型NSVN NSVN为最常见的血管炎性神经病[5]，主要见于中老年患者，平均发病年龄为60岁，男女比例大致相当[6]。大部分病例呈亚急性或慢性病程，5%～10%的患者急性起病，进展迅速[7-10]。NSVN典型表现为缓慢进展的不对称性肢体无力，以下肢远端为主，伴疼痛和感觉障碍。疼痛是NSVN患者最常见且具有特征性的症状，但约20%的患者无疼痛[4]。与系统性血管炎性神经病不同，NSVN局限性损害周围神经系统，部分病例伴有相邻的肌肉或皮肤轻度病变，很少伴发严重的全身症状，但也有少部分患者出现体重下降和发热。

NSVN临床表现有3种形式：多灶性神经病；不对称性多神经病；远端对称性多神经病。各研究对于这3种临床表现的构成比例结论不一，主要因为对3种神经病变的定义不统一，总的来说，多灶性神经病是最常见的形式[6]。NSVN为感觉运动性神经病，常同时累及感觉和运动纤维，约15%的患者为纯感觉或感觉为主的神经病，纯运动神经和自主神经受累少见[7]。此外，NSVN神经受累具有倾向性，以发自腰骶丛的下肢神经受累为主[10-11]；其中，以腓总神经(91%)最常受累，胫神经(61%)次之，较少累及颅神经(6%)[2,9-10,12]。可能与神经滋养血管的解剖位置及侧支循环不同相关。

NSVN的病理学核心特征为血管壁炎症细胞浸润伴急性或慢性血管损害征象[3]。镜下可见多灶性纤维丢失，神经束膜增厚，含血红蛋白的巨噬细胞，新生血管增生，活动性沃勒变性，免疫球蛋白M、补体蛋白、纤维蛋白原在神经外血管壁沉积。有研究根据受累血管直径大小，将血管炎性神经病分为小血管炎(可能伴血管壁纤维素样坏死)和微血管炎(极少发生血管壁纤维素样坏死)[13]。小血管炎发生在直径75～300 μm的神经束膜或神经外膜外血管，而微血管炎是炎症细胞浸润直径<40 μm的微动脉、毛细血管和微静脉，大部分NSVN为微血管炎，少数病例为小血管炎[14-15]。

1.2亚型和变异型

1.2.1WMSN WMSN是一类慢性易复发的纯感觉性多灶性神经病，典型表现为沿着皮肤神经支配区域分布的肢体麻木，大部分患者发病前有相应区域的疼痛，呈烧灼样或刺痛，随后出现感觉异常[16-17]。WMSN发病机制尚不清楚，有研究认为与神经牵拉性损伤相关，突然膝盖跪地、快速转动手腕等动作可诱发此病；可能的机制为神经被过度拉伸导致神经束膜管狭窄，引起髓鞘和轴突受损[17]。但一项WMSN研究显示，仅半数患者发病前有相应的神经机械牵拉史，且前驱牵拉史与疾病进展和预后无显著相关[16]。WMSN以四肢神经受累最常见，特别是手臂及腿的远端神经，躯干神经和三叉神经受累也不少见。WMSN患者很少进行神经活检，但有研究显示，WMSN患者神经标本的病理学表现与NSVN类似，可见神经周围血管炎性改变[17-19]。因此，周围神经学会将非机械牵拉性WMSN纳入NSVN纯感觉亚型[3]。

1.2.2手术后炎性神经病 手术后炎性神经病是指术后早期(术后30 d内)由远离手术野的神经炎症损伤而导致的临床综合征，典型表现为急性或亚急性起病的局灶性、多灶性或弥漫性肢体无力、疼痛和感觉障碍，主要累及下肢，以下肢近端神经、腰骶丛、臂丛神经受累常见，临床表现为单神经病、多神经病或神经根神经丛神经病[20-23]。既往认为，手术后神经损伤均是由于术中牵拉、压迫或创伤等因素引起，而远离手术野受累神经出现无明确机械性损伤时，应该考虑炎症因素。手术后炎性神经病可能与术中输血、麻醉药物、遗传易感性等因素相关，神经活检显示标本微血管炎和神经缺血性损害，镜下可见血管周围炎症浸润、神经外膜增厚、局灶性纤维丢失等征象[20-21,24]。根据临床表现和病理学特征，Collins和Hadden[4]提出，手术后炎性神经病属于手术诱导的自限性NSVN。

1.2.3糖尿病性RPN 糖尿病性RPN是一类独立的临床疾病，因为与NSVN临床和病理学特征相似而被归类为NSVN的变异型。糖尿病性RPN的典型表现为急性起病、近端远端神经不对称受累、剧烈疼痛和体重下降，病理学特征为微血管炎[25]。糖尿病性RPN可分别或同时累及颈段、胸段和腰骶段的神经根、神经丛和周围神经[26]，其中，以腰骶段最易受累。糖尿病性腰骶神经根神经丛神经病(diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies，DLRPN)见于约1%的糖尿病患者，且主要为中老年2型糖尿病患者[27]。DLRPN的典型表现为突然出现的一侧下背部、腰骶部或大腿近端剧烈疼痛，在随后的数天或数周内出现同侧下肢无力，主要累及大腿近端。疼痛是最早症状，但无力是最主要的症状，病程中几乎所有患者在疾病高峰时均需辅助行走，半数患者需要坐轮椅。部分患者可有臀部和下肢肌肉明显萎缩，半数患者DLRPN还可有自主神经受累症状(如大小便障碍、性功能减退和直立性低血压)。

1.2.4NA NA是一类急性起病的痛性轴突性神经病，主要累及上肢周围神经及其所支配肌肉，以肢体疼痛、无力和萎缩为特征[28-30]。NA分为特发性NA和与SEPT9基因相关的遗传性NA[31]。NA首发症状为疼痛，典型表现为突发一侧肩膀或手臂剧烈的持续性疼痛，在随后的数小时和数天内出现局灶性或多灶性肢体无力或瘫痪；疼痛常持续2～3周，累及双侧肢体，但30%的患者为不对称性疼痛，60%的患者疼痛不缓解，遗留长期肌痛；肌肉萎缩常发生在病程5周后，以冈上肌、冈下肌、前锯肌最常见[30]。NA是运动为主性神经病，无力和肌肉萎缩为主要症状，感觉症状较轻、神经损伤较小。NA预后较差，3年后对患者进行随访，仅4%的患者完全恢复，大部分患者遗留有肢体无力[30]。NA的病理生理学机制尚不清楚，但病理学表现为神经及血管炎性损伤。结合临床病理学特征，将NA纳入NSVN的变异型。

1.2.5非系统性皮肤/神经血管炎 皮肤结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)是一类非系统性坏死性血管炎，主要由于真皮下中-小血管局灶性坏死，引起皮肤及相邻神经和肌肉缺血性改变[32-33]。皮肤PAN主要累及下肢，临床表现为皮下痛性结节、葡萄状青斑、皮肤溃疡等，可伴相应皮肤区域的疼痛和麻木，小部分患者可伴有上肢和躯干受累。最新研究报道了1例以咽部溃疡为主要表现的患者[34]。皮肤PAN为局限于皮肤系统的疾病，没有系统性并发症，也很少进展成系统性PAN。皮肤病灶反复复发，患者可出现肌痛、关节痛和发热，40%～45%的患者伴发双下肢多灶性或对称性神经病变[4]。皮肤PAN患者组织活检显示，除皮肤血管炎病变外，还可见相邻神经和肌肉血管炎症浸润和缺血性坏死[35-36]。故考虑皮肤PAN为NSVN 的变异型。

2 辅助检查

2.1实验室检查 NSVN患者的血清学检查常正常或轻度异常。NSVN和系统性血管炎性神经病临床表现相似，实验室检查对于鉴别两者具有重要意义。抗中性粒细胞胞质抗体阳性和红细胞沉降率>100 mm/1 h两项指标诊断系统性血管炎性神经病特异性超过95%，可作为NSVN的排除标准[3]。最新研究显示，抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体、类风湿因子阳性，红细胞沉降率和C反应蛋白升高，贫血在系统性血管炎性神经病患者中多见[37-38]。NSVN亚型和变异型的实验室指标也多正常，可见轻度红细胞沉降率、抗核抗体、类风湿因子升高。完善实验室检查可协助排除感染性、肿瘤性和其他系统性疾病。

2.2电生理检查 电生理检查对于NSVN诊断具有重要意义。NSVN及其亚型和变异型为轴突性神经病，电生理表现以轴突变性为主。经典型NSVN的电生理表现为急性或亚急性感觉和运动纤维轴突变性，呈片状或多灶性分布[39]。神经传导可见运动和感觉神经波幅降低，传导速度轻度减慢或正常；针肌电图可见受累肌肉波幅高、时限宽，腰骶段脊旁肌探及纤颤电位提示活动性轴突损害，病程早期运动神经可见短暂的“传导阻滞”，是由于沃勒变性尚未进展至梗死神经远端，远端刺激可正常传导，而近端刺激传导失败；随着病程进展，神经远端和近端均发生沃勒样变性，则没有传导阻滞征象[13]。WMSN为纯感觉性神经病，神经传导可见感觉神经波幅降低或引不出，运动神经传导正常[16]。手术后炎性神经病的电生理表现为运动和感觉神经传导波幅降低，没有脱髓鞘征象[20]。DLRPN电生理检查提示轴突性损害，神经传导可见运动、感觉神经传导波幅降低，针肌电图可见脊旁肌自发活动，提示活动性轴突损害[40]。NA的电生理研究显示，其神经损伤具有特征性，主要累及由臂丛发出的分支，特别是肩胛上神经和上干发出的胸长神经等，而非颈髓、颈神经根或臂丛本身；此研究中46%为单神经损害，56%为多发性单神经病，同时，绝大部分病例为纯运动神经损伤或运动神经损伤为主，感觉神经损伤很少且程度很轻[41]。皮肤PAN的电生理研究较少，但仍提示皮肤PAN患者双下肢多灶性或对称性周围神经损害。

3 影像学改变

既往对于NSVN的疾病监测和病情评估主要依赖电生理学技术，神经传导和针肌电图可检测神经损伤类型(轴突性或脱髓鞘性损害)和是否处于活动期(急性或慢性)。但电生理检查为有创性检查，且不能精确量化神经损害程度，应用于动态监测NSVN病程进展时具有局限性。神经核磁和神经超声可直观显示神经形态和定量评估神经损害程度，因而越来越多的学者开始研究影像学技术在NSVN病程中的诊断、评估和监测价值。

3.1神经核磁 2019年，一项研究首次利用磁共振扩散张力成像(diffusion tensor imaging，DTI)和Dixon技术评估和量化NSVN患者神经和肌肉的损伤程度[42]。DTI是根据水分子在不同介质中运动的方向和速度不同而成像，可反映神经损伤和再生过程。在均匀介质中，水分子各向同向弥散，而在非均匀介质中，各向异性弥散，部分各向异性指数(fractional anisotropy，FA)为各向异性弥散的量化指标，取值范围从0(各向同性弥散)到1(无穷各向异性)，FA值变化与神经轴突损害相关[43-45]。有研究者应用DTI扫描10例NSVN患者的胫神经，测量FA值，结果显示，NSVN组平均FA值显著低于正常对照组；研究还发现，FA值与疼痛程度呈负相关，FA越低，患者疼痛越剧烈[42]。Dixon技术是利用水和脂肪在磁场中共振频率不同形成不同的图像，采用质子密度脂肪分数定量评估组织脂肪含量。Dixon技术在肝脏疾病和神经肌肉疾病中应用比较多，研究发现，NSVN患者比目鱼肌和腓肠肌的平均质子密度脂肪分数值显著大于正常对照组，即NSVN患者肌肉显著脂肪化[42]。神经核磁对于手术后神经病、DLRPN及NA的诊断和鉴别诊断具有重要意义。手术后炎性神经病患者神经核磁表现为远离手术野的神经根、神经丛和周围神经显著高信号和局灶性、多灶性或弥漫性增粗，无明显强化[20,22,46]，此影像学表现可将手术后炎性神经病与手术后神经破裂、神经瘤形成及局部肿块病变(如骨折、骨痂或血肿)压迫等引起的手术后神经病相鉴别。借助骨盆核磁诊断DLRPN的研究显示，DLRPN患者腰骶神经丛、双侧股神经和坐骨神经明显增粗，可与腰椎间盘突出等根性病变相鉴别[47]；另一项应用神经核磁定量评估DLRPN患者神经和肌肉受累情况的研究显示，DLRPN双侧腰骶神经丛、股神经和坐骨神经最常受累，且神经横截面积(cross-sectional area，CSA)显著大于正常对照组[48]。综上，血管炎性神经病的神经损伤以臂丛的分支为主，而非臂丛本身，神经核磁也验证了这点，高分辨核磁下可见肩胛上神经增粗，冈上肌和冈下肌水肿，而臂丛神经正常[49]。

3.2神经超声 相比于核磁技术，神经超声在血管炎性神经病的应用中更广。病变神经在超声下表现为局灶性或多灶性增粗，通过测量CSA可以定量评估神经病变。有研究显示，超声下NSVN患者受累神经(如胫神经、腓神经、正中神经和尺神经)显著增粗，平均CSA显著大于正常对照组[50-51]。另一项关于NSVN的病例报道称，除了神经增粗和CSA扩大外，还可见神经局灶性肿胀和神经外膜增厚[52]。脱髓鞘性疾病在神经超声下，多表现为弥漫性神经增粗、近端为主，神经CSA常轻度增大，因此，可认为局灶性神经增粗和CSA显著扩大更支持NSVN的诊断。最近有一项研究应用高分辨超声诊断WMSN，此研究纳入了WMSN、纯感觉性轴突神经病和纯感觉性慢性炎性脱髓鞘神经根神经病3组患者，结果发现，WMSN患者受累神经的CSA显著大于纯感觉性轴突神经病，但小于纯感觉性慢性炎性脱髓鞘神经根神经病；超声下还发现，所有WMSN患者多根神经呈局灶性增粗，且在多个易卡压部位(如尺神经沟、腕管、腓骨小头)可见神经膨大[53]。因此，高分辨超声技术可应用于评估和诊断WMSN。血管炎性神经病患者的神经超声也具有特征性表现，神经超声下可见神经局灶性或多灶性增粗，“漏斗样狭窄”现象和神经束缠绕[54-56]。关于皮肤PAN的影像学技术尚未见报道。

神经核磁和神经超声作为无创性影像学技术，可既直观又精准地反映NSVN患者神经和肌肉的损伤情况，对于疾病诊断和鉴别诊断、严重程度评估、病情变化监测和预后评估均具有重要意义。

4 小 结

NSVN是由血管炎孤立性累及周围神经系统引起的轴突性神经病，主要累及下肢远端，表现为不对称性肢体无力、疼痛和感觉异常；疾病缓慢进展，预后相对良好，很少危及生命，但常常遗留肢体无力、慢性疼痛和感觉异常。因为具有相似的临床病理表现，WMSN、手术后炎性神经病、DLRPN、血管炎性神经病和皮肤PAN被归类于NSVN的亚型和变异型。NSVN患者血清学指标多正常，典型电生理表现为轴突损害。神经核磁、神经超声等无创性影像学技术在NSVN的诊断与鉴别诊断、病情评估和动态监测病情变化上具有更大的可行性和实用性。因此，临床医师应加强对NSVN的认识，全面了解其亚型和变异型，学会应用影像学技术结合电生理技术诊断、评估和监测NSVN。