中药对重症肌无力的作用及机制实验研究进展

钟斯然，李宝铜，张 帆，彭诗钢，何嘉慧，丘 芬

(广西中医药大学 药学院，广西 南宁 530021)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍引起的自身免疫性疾病[1]，与患者神经肌肉接头处信息传递障碍和乙酰胆碱受体(AChR)数量的减少及功能障碍有关，也可发生于突触前后膜、胞质内信号转导以及骨骼肌收缩等部位与环节[2]。近年来我国重症肌无力发病率呈上升趋势，其中老年人发病率高于年轻人，女性患病率高于男性，这可能与广泛应用AChR抗体检测技术使重症肌无力患者得到及时、准确的诊断有关[3]。当前重症肌无力的主要治疗措施分西医治疗和中医治疗。西医治疗包括传统西药治疗和外科治疗，中医治疗则分为中药辨证论治和针灸辨证论治[4]。临床研究发现中药联合西药治疗重症肌无力的痊愈率明显高于常规西药治疗，且复发率低、预后良好，具有很好的应用前景[5]。实验性重症肌无力大鼠模型可通过采用鼠源AChR-a97-116肽段对大鼠进行皮下注射来成功建立，该模型可用于MG的发生机制研究和药物疗效观察[6]。目前中药治疗MG是研究热点，本研究通过回顾性分析近年来中药对MG模型的作用及机制的研究进展，为该模型在药物研究的应用及治疗方案的设计提供思路。

1 单味药治疗研究进展

1.1 马钱子

邹莹等[7]报道，炙马钱子能改善EAMG大鼠体重并调节大鼠免疫功能，下调血清ACh Rab和TGF-β1水平，维持免疫活化与免疫抑制的动态平衡。

1.2 淫羊藿

张秋池等[8]报道，淫羊藿具有机体免疫调节作用，可用于治疗眼肌型肌无力。

1.3 甘草

王新绘等[9]报道，甘草粗提物及其有效成分具有免疫增强和免疫抑制作用。

1.4 人参

徐俞悦等[10]报道，人参超微粉可增强正常小鼠和免疫功能低下小鼠的免疫功能，明显提高白细胞数目及血清IL-2、IL-4、IgG、IgM水平。

1.5 五指毛桃

杨杰等[11]报道，五指毛桃水提物可增强免疫抑制小鼠细胞免疫功能，上调T细胞亚群数量及IL-1、INF-γ含量。

1.6 生地

王朴等[12]报道，生地可显著提高小鼠免疫功能低下细胞的免疫功能，增强淋巴细胞DNA和蛋白质的合成，上调活性淋巴细胞IL-2水平。

1.7 葛根

杨俊超等[13]报道，葛根及其葛根复方可减轻MG大鼠肌无力症状，促进骨骼肌肌力的恢复，降低lL-4水平。

1.8 附子

武志娟等[14]报道，附子理中汤能改善细胞免疫和体液免疫，协调腹泻型肠易激(D-IBS)免疫失衡。

1.9 仙鹤草

康林之等[15]报道，仙鹤草提取物能增强正常小鼠抗疲劳能力，调节免疫功能。

2 中药化学成分研究进展

2.1 青蒿素

王艳君等[16]报道，青蒿素能有效改善MG大鼠的临床症状，下调血清抗R97-116抗体及IFN-γ、IL-17水平。

2.2 多糖类成分

2.2.1 黄芪多糖 李钦等[17]报道，黄芪多糖在体内和体外均有免疫调节的作用，能显著增强免疫抑制动物和正常动物的免疫功能。

2.2.2 白术多糖 柴艳等[18]报道，白术多糖能提高断奶仔猪的免疫功能，上调白细胞介素-1β(IL-β)基因的相对表达量。李婉雁等[19]报道，适当剂量的白术多糖(PAM)可提高免疫抑制小鼠的OD490值，具有良好的抗应激能力，能有效提高小鼠淋巴细胞在热应激环境下继续增殖的能力。

2.2.3 胀果甘草多糖 帕丽达·阿不力孜等[20]报道，胀果甘草多糖GiP-3为均一多糖，具有免疫增强活性。

2.2.4 党参多糖 李成等[21]报道，党参多糖能增强仔猪免疫功能，上调小肠Ig A、Ig G、Ig M m RNA的表达水平。

2.2.5 山药多糖 王德青等[22]报道，山药多糖组分CYPSt、CYPS60及CYPS80可增强小鼠脾脏淋巴细胞功能和免疫功能。

2.2.6 茯苓多糖 李世杰等[23]报道，发酵茯苓多糖能增强环磷酰胺致免疫低下小鼠的免疫调节功能。刘坤等[24]报道，茯苓多糖PCP-Ⅰ可促进DC成熟和增强生发中心，增强抗原特异性体液免疫反应。

2.2.7 杜仲叶多糖 叶颖霞等[25]报道，杜仲叶多糖可显著升高免疫抑制小鼠的免疫器官系数，降低廓清指数K值与吞噬指数α值，增强免疫抑制小鼠的免疫功能。

2.2.8 铁皮石斛多糖 黄杰等[26]报道，铁皮石斛多糖可调节RAW264.7细胞免疫作用，提高细胞的吞噬活性，降低炎症因子释放，改变细胞极化分型。

2.2.9 淫羊藿多糖 谭莉等[27]报道，淫羊藿多糖可促进小鼠脾淋巴细胞增殖，激活巨噬细胞活性。

2.3 苷类成分

2.3.1 雷公藤多苷 刘兰涛等[28]报道，雷公藤多苷可控制EAMG大鼠基因的偏移，降低特异性活化的抗原反应性T细胞活性，缓解EAMG大鼠的临床症状

2.3.2 陈皮苷 曹贵彬等[29]报道，陈皮苷制剂可改善AA肉鸡的免疫功能，上调法氏囊指数、肝脏指数及脾脏指数。

2.3.3 人参二醇皂苷 贾执瑛等[30]报道，人参二醇皂苷可增强大鼠免疫功能，上调 IL-2、IL-6、血浆δ干扰素(IFN-γ)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。

3 中药复方研究进展

3.1 按治则配伍

3.1.1 益气解毒 邓锴等[31]报道，益气解毒方可改善EAMG大鼠肌无力症状，下调血清及胸腺中CXCL13、IL-21水平。

3.1.2 温肾健脾 张丽香等[32]报道，温肾健脾方可调节MG患者的免疫功能，下调外周血中未分化B淋巴细胞数量及BAFF、IL-6水平。

3.1.3 强肌健力 方学君等[33]报道，强肌健力方可影响MG大鼠Th17、Treg细胞转录蛋白及其相关细胞因子的表达并调节二者平衡，发挥疗效。

3.1.4 滋阴补肾 王治国等[34]报道，滋阴补肾方和糖皮质激素联用可有效调节系统性红斑狼疮(SLE)小鼠免疫平衡，下调炎性细胞因子水平，调节T淋巴细胞亚群的平衡。

3.1.5 补脾强力 姜雄等[35]报道，补脾强力方可改善MG大鼠临床症状，降低AchR-Ab含量，提高胸腺组织GR mRNA的表达。王强等[36]报道，补脾强力方能显著改善EAMG大鼠的体重，降低血清中细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17的水平，抑制AchR-Ab的产生。王静等[37]报道，补脾强力方能明显改善MG胸腺切除术后重症肌无力患者的临床症状，其有效性、安全性均优于单纯西药治疗。

3.1.6 补中益气 刘深等[38]报道，补中益气汤可改善EAMG大鼠肌无力症状，降低抗R97-116抗体Ig G1及TNF-α水平。

3.1.7 滋肾调肝 胡国恒等[39]报道，滋肾调肝汤联合溴吡斯的明可治疗重症肌无力肝肾阴虚证。

3.2 常用中药剂型

中药汤剂是我国传统中药剂型之一，拥有制备方便、用药灵活、有效成分易于煎出、吸收快等优点，能适应中医辨证论治的需要，被广泛用于民间。中成药常见剂型有丸剂、胶囊剂、丹剂、散剂、片剂、颗粒剂、注射剂和膏剂等，具有性质稳定、疗效确切、毒副作用相对较小、患者依从性高、方便携带与贮藏等特点，受到医院和患者的欢迎。

3.2.1 汤剂 (1)升陷汤。许骏尧[40]等报道，升陷汤可使RNS衰减好转，改善EAMG大鼠体重，上调TGF-β水平，下调IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-17以及血清中AChR Ab水平，减少神经肌肉接头处AchR损害。

(2)复肌宁汤。袁慧等[41]报道，复肌宁汤可调节OMG患者机体免疫功能，干预AchR-Ab水平。

(3)弃杖汤。刘蔚等[42]报道，弃杖汤联合免疫球蛋白能提高重症肌无力患者机体免疫力，可有效提高机体CD8+表达水平，并增大CD4+/CD8+比值。

(4)自拟黄芪葛根汤。钱立锋等[43]报道，自拟黄芪葛根汤能显著改善EAMG大鼠的肌无力症状，降低大鼠血清中AChRab、IL-6的水平。

3.2.2 中成药 (1)口服液剂。马玉玲等[44]报道，复方党参口服液可改善免疫抑制小鼠的免疫功能，提高脾淋巴细胞增殖程度、胸腺指数及脾指数。左春生等[45]报道，葛根芩连口服液可增强仔猪免疫功能，上调 IL-1、IL-4、TNF-α、TNF-γ水平。李昀泽等[46]报道，扶元消癥饮联合西药治疗重症肌无力伴胸腺异常，可使病情好转。

(2)颗粒剂。张静生等[47]报道，复方黄芪颗粒联合溴吡斯的明能明显改善重症肌无力患者的胞睑下垂、咀嚼吞咽困难及疲劳、言语蹇涩等症状。

(3)注射液剂。薛银萍等[48]报道，参芪扶正注射液可减轻激素冲击治疗中重症肌无力的一次性加重，缩短加重时间。孟文格等[49]报道，参芪扶正注射液能提高机体免疫功能，有利于改善重症肌无力危象患者的预后。

(4)丸剂。李艳等[50]报道，扶阳解毒丸可治疗重症肌无力，下调CD4+、CD4+/CD8+，上调CD8+。

(5)胶囊剂。高雁婷等[51]报道，炙马钱子胶囊联合自体外周血干细胞移植可以减少西药的剂量和不良反应，对难治性重症肌无力远期疗效较好。李仲昆等[52]报道，复方人参皂苷胶囊可增强机体免疫功能，提高小鼠血清溶血素及小鼠血清IL-2、IFN-γ的含量。

4 作用机制

4.1 调节免疫功能

徐鹏等[53]报道，中药可改善重症肌无力的临床症状，提高自身免疫性重症肌无力动物Lennon评分，降低血清AchR-Ab、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α含量，增加血清TGF-β含量。王小莹等[54]报道，中药可明显改善激素抑制后网状内皮系统的吞噬功能，提高淋巴细胞转化率，增强NK细胞活性和机体免疫功能，刺激机体产生干扰素，清除血液中的自由基。杨丽丽等[55]报道，加味补中益气汤联合溴吡斯的明治疗脾肾两虚型重症肌无力(MG)患者，能显著下调外周血中Th17细胞的频数，降低T、B细胞的活化和增值，从而显著改善MG患者的临床症状。邸程程等[56]报道，健脾益气补髓方可降低重症肌无力患者血清中TNF-α及AChRAb含量，产生疗效。徐鹏等[57]报道，中药可调控免疫相关细胞因子，从而改善自身免疫性重症肌无力动物症状。

4.2 抗炎症因子

王超等[58]报道，MG大鼠骨骼肌α-actin、TPM3、TnIfs、MHCⅡb、MLC2蛋白经过高剂量健脾益气方干预后，与正常组相比，α-actin表达量较模型组有所改善，MHCⅡb表达量基本趋于正常，TnIfs表达降低，MLC2表达升高，TPM3表达量降低，蛋白质组学研究显示，高剂量健脾益气中药可调节肌肉组织的有氧氧化和无氧酵解，减轻MG大鼠肌肉组织炎症，显著改善MG大鼠肌无力症状。吕娟等[59]报道，姬松茸多糖可显著降低糖尿病大鼠炎症因子TNF-α、CRP和IL-6，减轻炎症反应，增强免疫功能。张红珍等[60]报道，补阳还五汤(Buyang Huanwu Decoction，BYH-WD)可明显降低炎症因子IL-6、IL-8、hs-CRP表达量水平，调节机体免疫能力。

5 结语

中医无“重症肌无力”这一病名，通过结合 MG 的临床症状，如四肢萎软、精神不振、视歧、睑废、声嘶低喑、面色苍白、盗汗等，可归于中医阳虚、气虚，其基本病机与五脏相关，外邪伤精耗气，使气血津液亏损，筋脉骨肉有失濡养，故不能束骨而利关节，出现“睑废”“肉痿”等症状。

运用中医辨证论治思想，中药对重症肌无力的防治，主要的单味药有马钱子、淫羊藿、甘草、人参、五指毛桃、生地、葛根、附子、仙鹤草等，主要治则有解毒、温肾补肾、补脾健脾、强肌健力、滋阴、补中益气、调肝等，药物的主要有效成分有青蒿素、多糖、苷等，有效中药汤剂有升陷汤、复肌宁汤、弃杖汤、自拟黄芪葛根汤等，主要中成药制剂有口服液剂、颗粒剂、注射液剂、丸剂、胶囊剂等，针对MG的发病机制，中药对MG的作用及机制研究近年来取得显著成果。

综上，中药对重症肌无力的作用主要表现为调节免疫功能和抗炎症因子等方面，在上述中药配伍原则的指导下，灵活应用上述中药和中药复方，辨证论治，可对重症肌无力患者产生显著疗效。