皮肤恶性黑色素瘤的治疗进展

2020-02-16代强孙充洲王帅道赵婷慧

医学综述 2020年15期

代强，孙充洲，王帅道，赵婷慧

(绵阳市中心医院烧伤整形外科，四川绵阳 621000)

恶性黑色素瘤恶性程度极高，在疾病早期容易发生淋巴结及血行转移，临床预后差，晚期患者中位生存期仅为7.5个月，2年生存率约为15%，5年生存率仅为5%[1]。相关流行病学调查研究显示，不同人种间黑色素瘤的发病率不同，其中白种人最高(约为21.6/10万人)，黑种人次之(约为1.0/10万人)，而我国人群发病率较黑种人略低[2-4]。近年来，我国恶性黑素瘤的发病率呈显著上升趋势，每年新发病例约2万人[5]。黑色素瘤由神经鞘细胞癌变发展而来，而神经鞘细胞来源于外胚层，因此恶性黑色素瘤主要发生于皮肤[6]。对于晚期恶性黑色素瘤，50%～80%的患者可出现肝转移，8%～46%的患者可出现脑转移[7]。目前，外科手术治疗仍是恶性黑色素瘤原发病灶的首选治疗方案，而随着对黑色素瘤机制研究的不断深入及现代生物技术的不断发展，肿瘤免疫治疗为改善患者预后带来新希望[8]。靶向治疗通过对细胞信号转导通路进行分析，针对肿瘤细胞的突变基因及其表达产物具有拮抗作用的各类药物进行治疗，以达到促进肿瘤细胞特异性死亡的目的，因此采取靶向治疗具有良好的临床疗效。目前有学者提出采用手术联合免疫疗法的治疗方案，并取得了一定疗效[9]。现就皮肤恶性黑色素瘤的治疗进展予以综述。

1 外科手术治疗

1.1原发病灶的手术治疗在临床工作中，85%以上的新发黑色素瘤为对原发病灶的诊断，即使外科切缘为阴性，但若切除范围过窄，患者术后局部复发率仍可高达60%[10-11]。一直以来，外科学者关注的焦点之一为切除病灶周围正常皮肤的范围。Handley等[12]提出，由于在切除范围外发现了卫星病灶，因此建议扩大切除范围(4～5 cm)[13]且一直沿用至今。但对于这一切除范围是否可有效降低患者死亡率仍不明确，且最小、充分的切缘目前尚不清楚。有学者通过前瞻性研究分析不同厚度恶性黑色素瘤的切缘，他们首选评价了厚度2 mm以内的黑色素瘤外科切缘问题，将612例恶性黑色素瘤患者分为1 cm 切缘和3 cm切缘两组，经长期生存随访显示，两组患者的生存时间差异无统计学意义，其中病灶厚度1 mm以内的患者均无复发，而病灶厚度1～2 mm、切缘1 cm患者的术后复发率为2.7%，切缘3 cm患者术后无复发[14]。有学者对470例病灶厚度为1～4 mm黑色素瘤患者进行分析，将患者随机分为切缘2 cm及切缘4 cm两组，结果显示两组患者的生存率及局部复发率比较差异均无统计学意义[15]。基于上述研究成果，目前一般认为对于病灶厚度≥2 mm患者切缘应在2～3 cm较为合适，而对于病灶厚度≥3 mm的高复发率患者，切缘应>3 cm[16]。此外，手术切除范围应包括活检区域以及整个病变区域，且病变的每个方向均应进行切缘测量，而非从中心出发切除同样距离。

1.2淋巴结转移的外科治疗 5%～10%的恶性黑色素瘤患者在首次诊断时已出现淋巴结转移[17]。对于任何可触及的淋巴结直径为1～1.5 cm，固定或硬质的结节均应怀疑为淋巴结转移。对于怀疑淋巴结转移或有黑色素瘤病史的患者，应采取细针抽吸活检，以准确判断是否存在淋巴结转移，在不影响手术部位解剖关系的同时进行检查。若患者出现腋下可触及的病变，应行腋下淋巴结清扫术，其中对全部Ⅰ级以及Ⅱ级水平的淋巴结和一些Ⅲ级水平的淋巴结进行清扫；若对于Ⅲ级淋巴结受累的患者，必要时可分离胸小肌进行淋巴结清扫[18]。目前对于出现腹股沟病变的患者是否采取淋巴结清扫术仍无统一结论。有学者建议，若发现腹股沟韧带以及股静脉的夹角处淋巴结出现转移，应该采取深部清扫[19]。此外，对于CT检查提示盆腔淋巴结肿大或进行浅部清扫发现3个及以上淋巴结转移的患者，一般认为需进行深部清扫，但更为广泛的清扫是否有利于患者生存目前仍存在较大争议[20]。有学者对腹股沟淋巴结触诊阳性患者分别采取浅清扫+深清扫及单纯浅清扫，结果显示，两种清扫方式对患者的术后生存率及局部控制率均无明显影响[21]。近年来，前哨淋巴结活检在恶性黑色素瘤中的作用越来越受到学者的重视。前哨淋巴结是原发病灶的第一站淋巴结，癌细胞一般通过前哨淋巴结后再向周围区域淋巴结进行扩散，因此前哨淋巴结的情况可反映整体淋巴结状况。

1.3卫星病灶的外科治疗研究显示，对于病灶厚度超过1.5 mm的黑色素瘤患者，其卫星病灶发生率为5%～8%[22]。在组织学定义上，卫星病灶指的是距离原发病灶2 cm以内的皮肤累及区；而中途转移指位于原发肿瘤与区域淋巴结之间，但距离原发病灶2 cm以上的病灶。虽然两者的概念及治疗方式均不同，但两者对患者预后的影响无显著差别，均预示患者的预后不良，属于美国癌肿联合委员会分期的Ⅲ期[23]。若患者病灶数目较少且累及区不多时，采取完整的外科切除仍是最佳的治疗方式。对于不能完整外科切除的患者，一般采取转移病灶的病灶内治疗，可在病灶局部注射α干扰素、卡介苗或采取热灌注化疗等[24]。

1.4转移性黑色素瘤的外科治疗约1/3的黑色素瘤患者出现远处转移，远处转移是患者死亡的重要原因之一，由于治疗方式有限，远处转移患者预后不佳，5年生存率不足10%[25]。一般对于出现转移性软组织肿块的患者，大部分不推荐手术切除，但对于某些特殊患者仍可考虑进行手术。

皮肤和软组织，包括引流区域外的淋巴结，是恶性黑色素瘤远处转移最常见的部位。与出现远处脏器转移的患者相比，皮肤和软组织转移患者预后更好，若情况允许，切除孤立的真皮层或皮下转移是首选治疗方案，患者相对生存期较长，5年生存率为15%～50%[26]。

恶性黑色素瘤肺转移较为常见。有研究报道，肺转移病灶切除可有效提高患者生存率[27]。有学者对945例肺转移黑色素瘤患者进行研究，其中99例患者接受了肺部转移灶部分或完整切除，对于孤立的肺转移患者，未切除患者5年生存率仅为4%，而全转移灶切除患者5年生存率为20%，患者生存率显著提高[28]。此外，有学者对86例单发肺转移恶性黑色素瘤患者进行肺转移灶手术切除，结果显示患者术后5年生存率约为33%，中位生存时间为35个月，提示手术是肺转移患者有效的治疗方式[29]。

在Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者中，0～15%的患者发生肝转移[30]，但是对于此类患者是否采取手术切除仍存在争议。有学者认为发生肝转移的Ⅳ期黑色素瘤患者临床预后不佳，因此不推荐转移灶切除[31]。

黑色素瘤胃肠道转移常伴随全身扩散，文献报道，出现胃肠道转移的患者中位生存时间仅为数月，患者常伴有出血、腹痛、梗阻等临床症状，而外科手术干预的目的仅为缓解临床症状以改善患者生存质量[4]。但有学者针对124例胃肠道转移黑色素瘤患者进行的回顾性分析显示，69例患者进行了外科探查，其中46例患者采取根治性切除手术，23例行姑息性切除，患者临床症状有明显改善；而行根治性切除患者的中位生存时间达48.9个月，姑息性切除患者中位生存时间5.4个月，非手术治疗患者中位生存时间5.7个月，表明手术干预不仅能改善胃肠道转移患者的临床症状，同时对延长患者生存时间也有益[32]。

脑转移为患者主要的远处转移之一，在黑色素瘤死亡患者中，脑转移占20%～54%，若未采取相关治疗措施，脑转移患者中位生存时间仅为1～2个月[33]。目前，手术治疗仍是脑转移患者局部控制的首选治疗方案，对于手术难以切除或多发性病灶患者，可选择全脑放疗，而对于直径<3 cm的病灶可选择进行立体定向放疗。研究显示，44例脑转移患者术后给予立体定向放疗，患者的中位生存期可延长至11.1个月，外科手术切除转移病灶可有效延长患者的中位生存时间，但外科手术治疗的目的主要为控制患者临床症状，而非彻底治愈，仍难以达到长期生存的目的[34]。

2 免疫治疗

程序性细胞死亡受体1(programmed cell death-1，PD-1)是T细胞表面的一种调节因子，对T细胞活化具有负性调节作用，在多种恶性肿瘤中均检测出程序性细胞死亡配体(programmed cell death ligand，PD-L)1及PD-L2的表达。PD-1及其配体PD-L1相互作用可有效抑制T细胞抗原受体激活，进而对T淋巴细胞的活化增殖发挥抑制作用。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)可诱导T细胞无反应性，从而发挥相应的免疫抑制作用，是活化T细胞的一种负性调节因子。上述两种机制的相互作用，引起肿瘤细胞免疫逃逸，使得肿瘤细胞逃过机体免疫系统的攻击，进而促使肿瘤的发生和发展。目前，这种免疫检查点已经成为抗肿瘤免疫治疗的重要方向。

2.1PD-1单克隆抗体 2014年，食品药品监督管理总局批准了首个PD-1单克隆抗体纳武单抗，将其用于治疗其他药物治疗无效，不可切除或转移的黑色素瘤患者。纳武单抗Ⅰ期临床试验选取107例晚期黑色素瘤患者进行治疗，治疗后获益率为30.8%，患者中位生存时间为16.8个月，1、2、3年生存率分别为62%、44%以及40%[35]。此外，经免疫组织化学研究显示，PD-L1表达阴性患者的中位生存时间为1.9个月，而PD-L1表达阳性患者的中位生存时间为9.1个月[36]。在Ⅲ期临床研究中，分别采取纳武单抗与氮烯唑胺单药治疗370例晚期黑色素瘤，结果显示患者的总体获益率分别为40%、13.9%，1年生存率分别为72.9%和42.1%。因此，纳武单抗可有效改善晚期黑色素瘤患者的生存情况，且治疗安全性较好[37]。

此外，食品药品监督管理总局还批准了另一个PD-1抗体派姆单抗，将其用于不可手术治疗或转移性黑色素瘤患者。Ⅰ期临床试验显示，派姆单抗总体获益率为26%，肿瘤持续缩小8.5个月[21]；Ⅲ期临床试验显示，在834例BRAF突变型晚期黑色素瘤患者中，接受派姆单抗治疗患者6个月无进展生存率为47.3%，无进展生存时间为5.5个月，1年总生存率为74.1%，且患者免疫相关严重不良反应发生率仅为10.1%，提示派姆单抗可显著提高晚期黑色素瘤患者治疗反应率，有助于延长患者生存期[17]。

2.2抗CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗作为一种重组人单克隆抗体，可有效促进T淋巴细胞的增殖与活化，其作用机制为通过与CTLA-4结合，从而阻断CTLA-4及其配体B7分子相互作用。2011年，美国食品药品管理局将伊匹单抗批准用于转移性或不可切除的黑色素瘤患者。在Ⅲ期临床试验中，对于既往治疗失败的197例恶性黑色瘤患者给予伊匹单抗、gp100多肽疫苗及两者联合用药，结果显示，患者的临床获益率分别为5.7%、1.5%及10.9%，中位生存时间分别为10个月、6.4个月以及10.1个月[38]。此外长期研究显示，伊匹单抗联合gp100多肽疫苗与伊匹单抗联合白细胞介素-2治疗患者的5年生存率分别为13%(6/45)、25%(8/32)，且患者48个月内生存曲线均较为平稳，提示伊匹单抗联合治疗对部分既往治疗失败晚期黑色素瘤患者具有较持久的抗肿瘤作用，可显著延长患者生存时间[39]。

3 外科手术联合免疫治疗

近年来，越来越多的学者关注黑色素瘤的联合治疗方案。而随着免疫疗法在各种恶性肿瘤中的应用，其在黑色素瘤患者中也被证实具有良好的疗效。目前，越来越多的学者研究采用手术联合免疫疗法治疗皮肤黑色素瘤，并取得了良好疗效。刘毅等[9]对34例皮肤黑色素瘤患者一定深度和广度的完整切除肿瘤病灶，术后采用免疫疗法辅助治疗，结果显示，14例采用皮瓣修复，皮瓣完全成活；13例患者术后随访7～132个月，9例存活，4例死亡；在18例皮片修复患者中，7例皮片存活率约为95%，其余11例皮片完全存活；15例患者术后随访12～120个月，9例存活、6例死亡，故认为手术联合免疫治疗是目前治疗皮肤黑色素瘤的良好方式之一。王华斌[40]对52例皮肤恶性黑色素瘤患者采取根治性手术治疗，其中33例患者在术后联合使用免疫疗法，结果显示与单纯手术治疗相比，手术联合免疫治疗患者的2年、3年生存率明显提高，提示根治性手术术后联合免疫疗法可提高黑色素瘤的临床治疗效果，延长患者术后生存时间。