PET/CT在非小细胞肺癌淋巴结转移诊断中的研究进展

黄颖，程刚

(重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆 400042)

肺癌是全球发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。其中，非小细胞肺癌是主要的病理类型，占肺癌的80%～85%[2-3]。根据TNM分期，只有早期(Ⅰ、Ⅱ期)或无纵隔淋巴结转移的ⅢA期非小细胞肺癌患者有行根治性手术的指征，如果出现双侧肺门及纵隔淋巴结转移应考虑非手术治疗，因此准确的淋巴结分期对于可以从手术或多模式治疗中获益的患者至关重要。目前，临床主要依靠CT以淋巴结密度、短径超过1 cm或增强扫描明显强化来诊断淋巴结转移，但炎性淋巴结也能增大或强化，另外短径<1 cm或未强化的淋巴结亦可能存在转移。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)/CT具有解剖与功能显像的优势，既能够显示病灶的大小、形态、密度等，也能提供其代谢功能状态，已成为肺癌TNM分期有效、无创的影像检查手段。有研究证实，与平扫或增强CT相比，PET/CT诊断淋巴结转移的准确性更高[4-5]。现就PET/CT半定量参数、原发灶与淋巴结转移的关系、不同显像剂以及不同技术联合诊断非小细胞肺癌淋巴结转移的研究进展予以综述。

1 半定量参数

18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET/CT能反映肿瘤细胞的葡萄糖代谢，对大多恶性肿瘤具有较高的鉴别诊断价值。最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)是PET/CT诊断最常用的半定量指标，表示病灶最大的摄取值，其在非小细胞肺癌淋巴结诊断方面具有较好的诊断效能。目前常以淋巴结SUVmax>2.5作为阈值诊断淋巴结转移，其灵敏度和特异度分别为71%、89%[6]。但SUVmax受多种因素影响，如体重、血糖、设备类型等，且有研究发现其他SUVmax也有较高的诊断价值，所以将SUVmax>2.5作为诊断标准仍存在争议[7-8]。有学者认为，将不同的病灶或组织作为参照物可以消除上述因素影响和标准化SUVmax[9]。其中，将淋巴结SUVmax与原发灶SUVmax比值作为标准进行的研究较多，其灵敏度可达90%～94%[10]，且更能区分出较低SUVmax原发灶中的转移淋巴结[11]。Kuo等[12]发现，淋巴结SUVmax/主动脉平均标准摄取值及淋巴结SUVmax/肝脏平均标准摄取值诊断淋巴结转移优于单一的淋巴结SUVmax。另一方面，变异系数可以评估FDG摄取的异质性，提示病灶FDG摄取的差异。它由标准摄取值(standardized uptake value，SUV)标准差与平均标准摄取值的比值计算得出。有研究发现，转移淋巴结的变异系数明显高于FDG摄取阳性的炎性淋巴结，且在诊断淋巴结转移时，变异系数较SUVmax有更高的准确度[13]。

因此，SUVmax仍是检测淋巴结转移的一个有价值的预测指标，新半定量指标虽然为研究提供了新的分析与维度，但还需进一步论证。

2 原发灶代谢参数与淋巴结转移的关系

肺癌淋巴结转移是一个复杂的病理生理过程，随着肺癌原发灶生长，肿瘤新生血管生成，肿瘤细胞通过淋巴管侵入淋巴结发生转移。一项多中心研究发现，淋巴管侵犯、淋巴结转移与肺癌原发灶的代谢水平相关，并认为原发灶的18F-FDG摄取是淋巴结转移的独立预测因子，说明肺癌原发灶的生物学特征与淋巴结有密切关系[14]。有研究提出，原发灶SUVmax、大小是淋巴结转移的危险因素，即SUVmax越高、原发灶越大，淋巴结转移的发生率越高[15-18]。其中，原发灶代谢参数对于隐匿性淋巴结转移有较高的诊断价值，隐匿性淋巴结转移是指PET/CT未发现淋巴结有任何摄取，而手术病理证实为转移淋巴结，对于这部分隐匿性淋巴结转移患者，通过评估原发灶的参数来预测淋巴结转移更有意义。Miyasaka等[19]对265例淋巴结阴性患者进行分析发现，原发灶SUVmax是隐匿性淋巴结转移的独立预测因子，当原发灶的SUVmax分别为3、5、7时，淋巴结转移率逐渐升高；当SUVmax≥10时，41%的患者发生隐匿性淋巴结转移。可见当原发灶SUVmax较大时，即使PET/CT未发现异常摄取的淋巴结，也可能提示有淋巴结转移。

然而，原发灶SUVmax仅代表肿瘤单一的数值，并不能全面反映整个肿瘤的代谢，为了弥补这一缺陷，一些基于体积的代谢参数已经应用于非小细胞肺癌，如肿瘤代谢体积和总病灶糖酵解。其中，肿瘤代谢体积是根据SUVmax阈值来自动勾画肿瘤的体积，勾画方式一般有两种：①以SUVmax=2.5作为阈值勾画体积，②以40%SUVmax为阈值。总病灶糖酵解则是平均标准摄取值和肿瘤代谢体积的乘积，代表整个肿瘤体积的糖酵解总量。它们更能体现肿瘤的代谢负荷情况。研究发现，肿瘤代谢体积、总病灶糖酵解可能是较原发灶SUVmax能更好预测淋巴结转移的参数[20-22]。另有研究对SUVmax、肿瘤代谢体积和总病灶糖酵解的诊断效能进行比较发现，总病灶糖酵解显示出更高的诊断效能，如一些体积较大的肿瘤发生坏死时，肿瘤代谢体积虽然变小，但由于未坏死的区域代谢较高，从而总病灶糖酵解较高；或肿瘤代谢体积较小，但原发灶代谢较高使得总病灶糖酵解较高，所以总病灶糖酵解更能体现肿瘤的生物学特征[23-24]。相反，在隐匿性淋巴结转移诊断中，原发灶的肿瘤代谢体积显示出较其他PET/CT参数更好的预测价值[25]。

可见，原发灶代谢参数可以一定程度地预测淋巴结转移，从而进一步为非小细胞肺癌淋巴结分期危险分层，但目前没有统一标准的体积勾画方法，仍需进一步探索。

3 PET/CT显像剂

18F-FDG是临床常用的葡萄糖代谢显像剂，但FDG摄取增加并不是肿瘤的特异性表现，除葡萄糖代谢外，对肿瘤生物学其他方面的评估可能更有助于体现肿瘤的特征。11C-硫代胸苷是参与DNA合成的细胞增殖显像剂，其与18F-FDG最大的成像区别在于呈现较低的纵隔背景，这意味着能更清楚地显示淋巴结的摄取情况。Minamimoto等[26]发现在非小细胞肺癌中，无论是以患者或淋巴结为单位，11C-硫代胸苷对淋巴结分期的敏感性均高于FDG。此外，与淋巴结FDG摄取阴性的患者相比，淋巴结硫代胸苷摄取阳性的患者更容易出现扩散或复发[26]。18F-氟代胸苷是另一种代表细胞增殖的显像剂，它只在处于S期的细胞中累积，一般在肿瘤中累积较少，其在肿瘤细胞中的摄取与非小细胞肺癌中组织病理的Ki-67表达直接相关[27-28]。18F-氟代胸苷是一种较18F-FDG更具特异性的肿瘤示踪剂，其在原发肿瘤的检测中可显示出较高的敏感性。但18F-氟代胸苷的主要作用为评价治疗反应，其在诊断淋巴结分期方面与FDG无明显差别[29]。

血管生成是肿瘤增殖、转移的重要基础，而PET中放射性核素标记的配体(酪氨酸激酶受体、基质金属蛋白酶及整合素)对人体内新生血管生成有重要作用。整合素作为细胞黏附分子家族成员，能调控细胞的增殖、黏附、凋亡，介导组织的血管生成。其中，αvβ3整合素是整合素家族中研究最广泛的成像靶点，它通过配体上的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽序列与多种细胞外基质分子结合，αvβ3在正常细胞和静止血管细胞中不表达，在血管生成的肿瘤内皮细胞中因表达上调而被广泛研究，是目前血管功能成像中研究最深入的显像剂。目前，18F-AlF-NOTA-PRGD2(18F-Alfatide)因合成简便已成功用于肿瘤内新生血管功能成像中。在一项小样本研究中，18F-Alfatide在非小细胞肺癌淋巴结分期中显示出高灵敏度(83.9%～100%)、特异度(78.6%～96.7%)和准确度(81.7%～96.9%)[30]。因此，需进一步大样本验证18F-Alfatide PET/CT显像在非小细胞肺癌患者中诊断转移性淋巴结的潜在价值。

4 PET/CT与其他诊断技术的联合应用

4.1联合双时相显像、地塞米松 基于恶性病变的FDG摄取在数小时后增加，而良性病变摄取稳定或降低的原理，双时相显像可能有鉴别恶性、炎症病灶的潜力；同时在双时相扫描中，延迟期纵隔背景FDG摄取减少，转移淋巴结的FDG摄取增加，从而提高诊断阳性率[31]。基于上述理论，有研究提出储留指数(retention index，RI)能增加诊断转移淋巴结的准确率，优于早期及延迟期显像，其中RI=(SUV延迟-SUV常规)/ SUV常规×100%[32]。但在许多情况下，双时相显像并没有产生令人满意的结果。一项研究定义了一个U=RI SUVmax(淋巴结)/RI SUVmax(原发灶)的公式，结果显示在双时相显像分析中，半定量分析较视觉分析准确度更高，但低于单时相成像[33]。有荟萃分析发现，单时相较双时相能更准确地发现纵隔淋巴结转移[34]。众所周知，糖皮质激素可以抑制炎症反应。有研究期望通过地塞米松抑制假阳性淋巴结，然而地塞米松抑制仅将21%的假阳性淋巴结转为真阴性，故认为常规8 mg剂量地塞米松不能有效抑制假阳性结果[35]。因此，希望通过增加剂量使地塞米松对假阳性淋巴结有更明显的抑制作用。且对于假阳性淋巴结，地塞米松抑制时扫描的SUVmax更低，说明口服地塞米松可以减少淋巴结的FDG摄取，但需进一步验证。

4.2联合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) PET/MRI是评估肿瘤的新兴技术，虽然MRI有更好的软组织分辨率，但在淋巴结分期方面MRI与PET/CT相当[36]。从可行性来讲，PET/MRI花费的时间较长，有较多禁忌证，所以PET/CT更适用于非小细胞肺癌淋巴结分期诊断。而随着技术的快速发展，磁共振弥散加权成像发展成为检测非小细胞肺癌转移淋巴结的另一种MRI技术。如回波平面成像、多通道线圈和平行成像等多种序列，使得磁共振弥散加权成像能够应用于易出现运动伪影的解剖区域，如纵隔。Ohno等[37]开发了一种基于快速自旋回波序列的新型磁共振弥散加权成像序列，结果显示快速自旋回波序列-磁共振弥散加权成像进行淋巴结分期评估的敏感性和准确性明显高于回波平面成像-磁共振弥散加权成像。因此，若能将快速自旋回波序列-磁共振弥散加权成像序列应用于PET/MRI中，将展示出更出色的淋巴结诊断效果，这需要更多的研究证实。

4.3联合影像组学与机器学习模型 由于医学图像包含的信息较肉眼能观察的要多，所以提取影像学特征来表示肿瘤的异质性越来越受关注，而影像组学就是假设提取的医学影像特征与肿瘤表型存在关系，通过图像处理技术将肉眼观察不到的病灶纹理特征提取出来经过计算机对特征进行统计或建模等辅助影像分析[38]。常用的纹理分析方法为统计法，共分为一阶、二阶和高阶3个等级，分别描述肿瘤的整体、区域和局部纹理特征[39]。其中，一阶是指图像体素整体强度分布，不考虑空间分布，一般以直方图形式描述。Lee等[40]将淋巴结SUVmax、短径以及基于CT直方图的平均CT值与组织病理学进行相关分析，发现SUVmax联合淋巴结密度特征进一步提高了转移淋巴结的诊断效能。而二阶及高阶是以空间矩阵基础，显示体素分布与空间的关系。如PET和CT图像的多维纹理参数(角二阶矩、对比度、相关性、逆差分矩等)对良恶性淋巴结有潜在的诊断价值[41]。目前，应用于淋巴结转移诊断的PET/CT影像组学较少，且在特征计算、诊断和方法学报告方面缺乏标准化，所以PET/CT影像组学仍存在许多技术挑战[42]。

此外，使用相关机器学习模型对PET/CT影像特征进行优化、学习分析，也在诊断淋巴结转移方面具有巨大潜力。目前，常用的经典机器学习方法包括随机森林、支持向量机、自适应增强和人工神经网络。其中，人工神经网络是一种通过模拟大脑神经元传递信息而构建的模型，其模拟人脑对复杂信息的处理模式，具有高容错性、智能性等特征[43]。Toney和Vesselle[44]将淋巴结、原发灶两者的大小和SUV纳入训练集学习，最终通过人工神经网络在99.2%病例中正确地预测了淋巴结分期，而人工阅片的淋巴结分期仅为72.4%。同时在分辨N0、N1与N2、N3这两组直接影响患者是否手术的淋巴结分期中，人工神经网络的准确率为99.2%，而人工阅片的准确率为92.2%。深度学习方法的出现大大提高了淋巴结转移预测的准确性，其中卷积神经网络是常用的深度学习模型之一。有学者比较了上述4种经典机器学习方法与卷积神经网络对淋巴结转移的诊断。他们分别使用这5种方法评估了168例患者的1 397枚淋巴结，结果显示，卷积神经网络与最佳经典方法诊断效能相当，但与医师人工阅片相比，这5种机器学习方法均有更高的敏感性[45]。同时，经典学习方法需要对病灶进行检测和分割，而卷积神经网络简化了分析程序。但由于样本量不大，这些模型仍不能应用于临床，今后需通过多中心研究，获取足够纹理分析的样本，进行数据的归一化处理后对大样本数据建模分析。

5 小 结

PET/CT在非小细胞肺癌淋巴结分期中展示出极大的优势和潜力。而SUVmax仍是一个诊断非小细胞肺癌淋巴结分期有价值的指标；同时，原发灶的代谢参数也能够有效预测淋巴结转移，特别是在隐匿性淋巴结转移中有较高的价值。目前，新的参数、显像剂、技术正大量应用于非小细胞肺癌淋巴结转移诊断中，但双时相显像、地塞米松能否提高淋巴结转移的诊断率意见尚未统一。未来，依赖于计算机辅助设计的影像组学与机器学习模型将推动PET/CT诊断向更精准的发展方向，从而为治疗方案的选择及预后评估提供准确依据。