促食欲素在中枢神经系统疾病与损伤中的作用*

张 萌 相 倩 权宗杰 蒋昕红 高睿博 亚白柳 马登殿 袁丽丽

（济宁医学院，1 基础医学院， 2 生理学教研室，3 附属医院耳鼻咽喉头颈外科， 4 组织学与胚胎学教研室，济宁 272067）

De Lecea等和Sakurai等在1998年分别报道了神经肽下丘脑泌素（hypocretin， Hcrt）和促食欲素（orexin，OX），后来发现两者为同一物质[1-3]。促食欲素在人体内发挥着众多重要的生理功能，如睡眠与觉醒、学习与记忆等[4]。关于促食欲素的生理作用研究较多，故本文重点将促食欲素在中枢神经系统（central nervous system， CNS）内的分布，其异常表达在阿尔茨海默病、帕金森病和创伤性应激障碍等疾病发挥的作用，及其参与调节位觉与听觉系统展开综述。

1 促食欲素与其受体在神经系统中的分布及作用

促食欲素在很多区域都有表达，除了下丘脑外侧（lateralhypothalamus， LHA），促食欲素能神经元广泛投射到大脑皮质、脑干、海马、杏仁核、基底核及蓝斑、前庭核、腹侧耳蜗核等区域[5-7]。促食欲素分为orexin-A 和orexin-B，其受体也有2个，分别为OXR1和OXR2[8]，被激动后可发挥广泛的生理作用：学习与记忆、睡眠与觉醒[4]、进食、能量稳态[9]以及奖赏环路[9]等。通过研究orexin-A发挥作用的细胞内信号转导过程，发现其受体介导的是以Gq-蛋白/PLC/PKC通路为关键，Gs-蛋白/cAMP/PKA、钙离子等多种通路共同完成了生物作用的启动，orexin-A与其受体结合，通过Gq蛋白激活磷脂酶C（PLC），生成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯等，这些产物作为第二信使提高蛋白激酶C（PKC）的活性，从而使质膜钙通道开放，紧接着诱导细胞内钙库释放钙离子，最后造成胞质中钙离子浓度升高等一连串反应，得以调节神经的兴奋性；orexin-B也是作用于另外一种不同类型的G蛋白偶联受体发挥作用[10]。现重点介绍促食欲素在中枢神经系统疾病及神经损伤中发挥的重要作用。

2 促食欲素在中枢神经系统疾病中的作用

2.1 促食欲素信号过表达与阿尔茨海默病密切相关

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是一种神经退行性疾病，它最重要的病理学特征为神经元纤维缠绕、细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）沉积[11]。AD患者白天嗜睡夜晚失眠，表现出明显的昼夜节律紊乱，这已被证明与促食欲素有关。向Tg2576 AD小鼠模型的侧脑室内注射促食欲素会延长小鼠的清醒时间，导致其昼夜节律紊乱，使用促食欲素拮抗剂suvorexant则可使昼夜节律的稳定性增加，这说明脑脊液中促食欲素浓度的增加是引起AD模型的昼夜节律混乱的重要原因[12]。此外， AD小鼠的学习记忆、空间认知能力下降与脑内促食欲素浓度升高密切相关[13]。何超等[14]报道，内嗅皮层是促食欲素调控空间记忆的重要脑区，并证明了其在生理条件下的调控机制为：促食欲素通过增强内嗅皮层PV+神经元的兴奋性，进而加强该处神经元集群的gamma振荡，增加空间记忆能力，但在病理条件（如AD）下的调节机制尚不明确。在促食欲素双受体拮抗剂suvorexant对9月龄APP/PSI双转基因小鼠AD模型的研究中，Zhou等[15]证明suvorexant可改善AD小鼠模型表现出的认知损伤，这说明促食欲素受体拮抗剂对AD模型有神经保护作用。

促食欲素信号过度表达改变了睡眠觉醒、认知过程的规律，其次它也会诱导脑脊液中的AD标志物（β淀粉样蛋白、tau蛋白）所介导的神经退行性病变[16]。敲除小鼠促食欲素基因，可明显改善淀粉样蛋白前体的形成，从而减少淀粉样蛋白的沉积[17]，这暗示了促食欲素信号过度表达会促进Aβ形成。促食欲素促进Aβ形成的机制可能为：促食欲素抑制褪黑素产生通路上的关键酶—芳基烷基胺N-乙酰转移酶mRNA的表达，进而拮抗褪黑素抑制Aβ生成的作用[18]。Aβ也会反过来对促食欲素系统进行调节。如：AD导致脑中形成的Aβ可下调SH-SY5Y细胞模型中OXR1、OXR2的表达[19]；在家族性AD患者中，Davies等[19]报道了海马区特别是海马角（cornu Ammonis，CA）亚区中OXR的下调，并证明了这种下调是Aβ斑块的形成和tau蛋白的过度磷酸化导致的。故有研究者推测促食欲素和Aβ之间存在相互作用[16]，进一步研究促食欲素在AD中的作用机制很有必要。

2.2 促食欲素系统退化与帕金森病密切相关

帕金森病（Parkinson's disease， PD）是中老年人常见的神经系统疾病，PD的重要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的减少和脑内路易小体的形成，主要表现为肌肉僵硬、运动迟缓和静止性震颤[11]。

研究显示，黑质致密带表达OXR1、OXR2，内、外源性促食欲素均参与黑质多巴胺神经元自发放电的调节[20]。PD发病原因之一为线粒体功能障碍，这是由于线粒体功能障碍会降低耗氧率，缺氧诱导因子（HIF-1α）随之减少，补充促食欲素 A后可使HIF-1α增多，从而有利于线粒体恢复功能，提示出促食欲素 A可以用于缓解PD的严重程度[21]。苍白球是基底核行使功能所不可或缺的核团，研究表明[22]，促食欲素 B可通过激动苍白球从而调控运动行为：在爬杆实验中，向小鼠苍白球注射促食欲素 B可导致小鼠的运动行为增加；在旷场实验中，向帕金森小鼠苍白球内注射促食欲素 B后，其运动距离明显延长，故推测促食欲素 B 可使帕金森小鼠模型运动迟缓的表现有所改进。另外，Oliveira等[23]证明了在PD等退行性疾病中，促食欲素系统可调节陈述性和空间记忆，且在观察过程中，注意到了外侧下丘脑/穹隆周围区域的促食欲素神经元减少和海马区域促食欲素神经元的退变，这表明PD病程中伴随着促食欲素系统的退化。PD患者经常存在睡眠障碍：白昼睡眠过多和突然发作的睡眠，这可能与促食欲素神经元的丢失引起脑脊液中促食欲素含量降低有关[24]。有研究表明，外源性促食欲素 A给予MPTP诱导的PD小鼠模型后，黑质内的多巴胺神经元丢失减少、纹状体内的多巴胺神经纤维耗损降低，而促食欲素A的这种保护受损多巴胺神经元的作用会被OXR1抑制剂阻断[25]。促食欲素B可以促进体外培养的中脑多巴胺神经元的存活及进行正常的生理作用，而促食欲素B的这种促进作用受OXR1抑制剂影响不大，可被OXR2抑制剂阻断，这说明促食欲素B主要通过OXR2来行使对多巴胺神经元的保护功能，其机制为orexin B作用于OXR2从而激活了IP3通路[26]。Orexin可作为预防和控制PD的重要因素之一。

2.3 适当激活促食欲素系统缓解创伤后应激障碍

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）是指受到异常威胁性或灾难性心理创伤后延迟出现和长期持续的精神障碍[27]，患者出现对相似场景的排斥恐惧感、回避、警觉性增高、自杀或攻击行为等相应症状[28]。新型冠状病毒疫情期间，许多患者和医护人员会有抑郁、焦虑、紧张等表现，疫情过后患PTSD的概率会大大提高[29]。

研究显示，适当激活促食欲素系统可以导致机体有更好的准备去应对急性压力，也可促进从急性压力中恢复[30]，另有研究显示[31]，情绪显著性信息可激活外侧下丘脑的促食欲素神经元，导致核交感外流增加，警戒水平升高，这均表明促食欲素可能有作用于PTSD。Soya等[31]观察到，自蓝斑核投射到外侧杏仁核的去甲肾上腺素神经元可以接受自下丘脑外侧投射到蓝斑核的促食欲素纤维的投射，通过光遗传沉默技术阻断OXR后，可以减少条件性恐惧反应，这暗示着在情绪显著性信息通过激活促食欲素能神经元导致交感兴奋的过程中，自下丘脑外侧投射到蓝斑核的促食欲素能神经发挥着重要作用。促食欲素系统与PTSD有关，而能否借助促食欲素系统来治疗PTSD还需要进一步研究。

3 促食欲素在位觉系统与听觉系统中的作用

多年来对于促食欲素的研究都集中于睡眠觉醒、学习记忆、神经系统疾病上，也有促食欲素与运动调控作用的探讨。但除此之外，促食欲素还与内耳有神经纤维联系，下面就促食欲素与内耳的联系展开描述。

3.1 促食欲素与位觉系统

近几年研究显示，促食欲素可以调控躯体运动，尤其是调控经前庭环路的运动协调、姿势平衡。对前庭外侧核，内源性促食欲素有调控作用，在处于静息状态或日常运动时，其调控作用表现并不是很显著，但是在面临强烈运动挑战时促食欲素发挥了重要的调节作用，而且挑战越大，促食欲素能神经元的调控作用就越关键[32]。Zhang等[33]研究表明，促食欲素通过脑干前庭核团神经元直接调控来改善运动功能。哈佛大学研究显示[34]，关于促食欲素在内耳膜前庭中的表达，用或未用荧光激活细胞分选术均在出生0 d小鼠分选出椭圆囊促食欲素阳性细胞。潘磊磊等[35]研究显示前庭损害可导致促食欲素含量增加，而给予促食欲素受体拮抗剂SB，可减轻前庭损害所致的运动行为亢进和平衡功能障碍，这表明促食欲素在前庭损害所致症状中有关键作用，前庭系统也可能有调节促食欲素的作用。外源给予促食欲素 A可缓解晕动症动物的低温下降、食欲降低、胃肠道反应等症状，OXR1抑制剂可遏制这种缓解作用。进一步探究促食欲素与前庭的关系对于治疗晕动症有重要意义。

3.2 促食欲素与听觉系统

促食欲素及受体也分布于下丘和腹侧耳蜗核[5]。关于促食欲素在内耳耳蜗中的表达， 研究数据显示，用荧光激活细胞分选术在出生当天小鼠分选出耳蜗的促食欲素阳性细胞。在出生当天及出生7 d鼠耳蜗内、外毛细胞均检测到促食欲素受体的表达，在胚胎12、13、16 d，出生当天、生后6、15 d不同时间在螺旋神经节神经元均检测到有促食欲素的表达[34]。促食欲素浓度的变化对内耳及相关细胞功能是否有影响呢？Hwang等[36]利用水杨酸盐诱发的耳鸣小鼠模型，显示耳鸣的产生与众多耳鸣相关脑区中的多巴胺受体基因mRNA表达增加有关。而已知促食欲素可促进多巴胺分泌[37]，Zheng等[5]在急性应激引起的睡眠障碍对大鼠听力创伤导致的耳鸣相关研究中显示，在丘脑腹侧耳蜗核有促食欲素阳性神经纤维的表达。促食欲素与耳鸣之间是否有关联呢，若有密切联系，机制如何？目前研究仍较少。

促食欲素在神经系统疾病及创伤中的作用越来越受到关注，促食欲素及受体广泛分布于脑区，涉及唤醒、感觉处理和自主功能，包括处理位觉与听觉信息的关键结构。促食欲素信号改变是神经系统疾病很好的生物标记，改变促食欲素信号通路中的介质，有望用于神经系统疾病及创伤的治疗，但各疾病对应的详细分子机制尚需进一步研究。