研究者发起的临床研究项目伦理审查现实矛盾与对策思考

林 喆 孟宪志 师明阳 任 萍

近年来，随着人们对医疗需求的不断增强，国内生物医学研究快速发展。为更好实现早期探寻病因、优化治疗方案、扩大药物适应证等研究目的，医疗机构内由研究者发起的临床研究(investigator-initiated trial,IIT)项目数量迅速增长。目前，我国由医药企业发起的临床研究(industry-sponsored trial,IST)项目伦理审查规范较为完善，但IIT项目伦理审查工作尚处于起步阶段，因缺少规范伦理监管而出现问题的IIT项目正在逐渐浮出水面[1-2]。现行法规《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)(以下简称《办法》)是国家卫健委下发的指挥性和强制性行政法规[3]，对宣传、普及科研伦理原则，建立、健全受试者保护机制，规范生物医学研究行为起到积极和促进作用[4]。但从目前临床研究越来越强调技术创新性与先进性的现实要求来看，IIT项目伦理审查工作仍面临诸多难题和挑战。

1 我国IIT项目伦理审查现状

1.1 IIT项目研究范围与特点

IIT项目通常是研究以药物注册为目的的IST项目未涉及的领域，如药物上市后的扩大适应证、罕见病治疗、疾病临床诊断或者治疗效果比较、探索性研究等[5]。IIT项目根据资金来源的不同，可分为基金类项目和研究者自筹类项目，研究通常由研究者所在医疗机构的科研课题主管部门负责批准开展与实施监管，而不在国家食品药品监督管理总局管辖范围内。IIT与IST项目并行，互为补充，能更好地推进临床研究的深度和广度，更多地获得研究数据[6]。与基础科学研究相比，IIT研究有更长的执行周期，一般需要多方专业人员及多个研究中心参与[5]。由于IIT项目自身特点，在IIT项目设计与实施过程中存在很多关于“该不该”进行伦理审查的问题。根据《办法》相关规定，常见的涉及通过药物治疗、治疗方法改进等方式对受试者进行的干预性临床研究，采集受试者血液、尿液、病理或生理组织等标本的临床研究，以及收集受试者一般资料或临床诊疗资料的回顾性或前瞻性临床研究，都属于涉及人的生物医学研究，都必须进行伦理审查。

1.2 IIT项目伦理审查工作现实状况

由于国内对IIT项目伦理审查暂无专门性的法规与指南，各医疗机构只能参照《办法》相关规定，结合自身实际条件制定伦理审查标准。一项我国研究者发起的临床研究管理现状调查显示：IIT项目伦理审查标准与新药试验项目相同的占48.6%，较为放松、易被批准的占43.6%，更加严格、不易被批准的占7.7%[7]。各医疗机构的综合实力不同，伦理审查标准不一，导致IIT项目伦理审查质量参差不齐。各医疗机构伦理委员会应及时剖析伦理审查中的问题原因，定期评估和改进，以满足当前IIT项目专业性、技术性快速提高的现实要求。

2 IIT项目伦理审查中存在的问题与分析

2.1 IIT项目伦理审查执行力不强、监管不到位

2.1.1 IIT项目伦理初始审查落实困难

伦理审查是保障受试者安全和权益、规范临床研究的重要手段。《办法》中提到，研究项目未获得伦理委员会审查批准的，不得开展项目研究工作。当前国内各医疗机构伦理工作发展并不均衡，对IIT项目的重视程度和监管水平存在差异。目前，只有国家自然科学基金项目要求在立项前提交伦理相应材料，尚有大部分IIT项目没有对立项前伦理审查情况作出明确要求，导致部分研究者缺乏主动申请伦理初始审查的意识。由此引发一些伦理初始审查不规范的问题，造成部分IIT项目出现开展前因伦理问题需要修改研究方案或不能开展的情况。这些情况主要是因为相关法规内部执行不到位，外部缺乏有力监管造成的。另外，以往大部分国内医学杂志和期刊审查临床研究论文时，并不要求提供伦理审查批件，造成一些IIT项目从申报、开展到最后科研成果发表，均未申请过伦理初始审查。这些问题不仅使伦理工作陷入被动和困境，也大大增加IIT项目实施的风险隐患，严重侵害了受试者合法权益。

2.1.2 IIT项目伦理跟踪审查普遍缺失

当前各医疗机构伦理委员会不同程度加强了对IIT项目伦理初始审查的关注，但普遍忽视伦理跟踪审查的重要性，受试者风险受益比难以得到持续评估，造成IIT项目开展过程中的监管漏洞。IIT项目开展后，伦理委员会对试验方案有无修正、知情同意书执行情况如何、有无严重不良事件以及方案违背是否出现等情况很难及时、全面掌握，缺少相关伦理审查材料。归结原因，主要是伦理委员会监管不到位造成的。一方面是监督指导作用发挥不够，没有对IIT项目研究者形成足够的监管压力，没有充分调动研究者的主观能动性，导致研究者根据伦理批件有效期及时申请伦理跟踪审查落实难；另一方面是主动跟踪IIT项目伦理审查进程和定期提醒工作缺失，被动依靠研究者主动上报。IIT项目伦理跟踪审查长期缺失，削弱了伦理委员会的监管职能，造成伦理审查工作被动。

2.2 IIT项目临床研究设计伦理观念不足

尊重原则、受益原则、公正原则、无伤原则是伦理审查四个基本原则，临床研究中对受试者安全、健康等权益的考虑应优先于对其科学性和社会性的考虑[8-9]。这就要求IIT项目临床研究设计应在临床专业知识支撑的基础上，站在伦理学角度全面审视伦理问题，把受试者生命健康放在首位，使临床研究开展更科学、合理、人性化[10]。但有调查显示，在科研课题方案设计时能够全面考虑伦理问题的人员仅占全部研究者的23.51%[11]，这个比例反映出的现实情况不很乐观。没有将伦理细节纳入临床研究设计中的IIT项目，势必会给受试者带来潜在风险。

2.2.1 立题缺少充分论证

临床医学科研方案是针对要研究或解决的问题而形成的研究设想，将设计思想、研究目标与研究方法、研究内容、技术路线、伦理原则等因素结合为一体[12]。因此，IIT项目立题的前提是要充分了解该研究在国内外已经开展到什么程度，是否有足够的临床前试验数据；该临床研究对受试者有何种风险与不良反应、有何种受益，受益是否大于风险；继续研究是否有社会价值，能否造福人类，等等。例如，日常伦理审查工作中遇到的一些涉及扩大药物适应证的IIT项目，只对试验方案步骤进行机械性描述，缺少相关法律法规、权威文献或前期研究数据作为该研究设计的支持性材料，在一定程度上增加了受试者超说明书用药，甚至患病、死亡的风险。

2.2.2 样本量估算不合理

样本量估算是指为满足统计的准确性和可靠性(Ⅰ类错误的控制和检验效能的保证)计算出所需的样本量[13]。在设计临床科研项目时，样本量估算是临床研究设计中非常重要的步骤，直接关系研究结果的可重复性、可靠性及代表性。样本量大小的确定，既要保证有足够的研究样本验证研究目的，也要避免过多受试者在非必要情况下暴露于研究风险，从而使研究设计更符合科学性和伦理学原则[14]。因此，IIT项目的学术性审查就显得尤为重要，若此环节重视程度不够，疏于审查，将直接影响临床研究结果。而在伦理审查中，则要重点审查是否存在不合理的样本量估算现象，增加受试者参与临床研究的潜在风险。如有些项目样本量迟迟不能确定，或直接套用参考文献中的公式随意列数，甚至全凭研究者主观、简单认为只要有足够多的样本量就可以开展临床研究。

2.2.3 赔偿内容不明确

《办法》中提到“依法赔偿原则”，即受试者参加研究受到损害时，应当得到及时、免费治疗，并依据法律法规及双方约定得到赔偿。赔偿内容为知情同意书中伦理审查的重点内容，也是受试者重点关注的内容。但现实情况是，很多知情同意书中赔偿内容撰写过于简单，责任主体交代模糊，赔偿办法有意回避，使受试者很难被充分告知在研究中受到损害时所能得到的安全保障。究其原因主要是部分IIT项目研究者在设计研究方案时伦理观念不足，对受试者权益维护的重视程度不够，加之受试者在参与研究过程中是否会受到伤害也具有不可预见性，造成不愿或不敢向受试者充分告知的情况发生。

2.3 IIT项目研究者伦理意识薄弱

虽然《赫尔辛基宣言》规定，涉及人类受试者的医学研究必须由受过适当伦理和科学培训且具备资质的人员来开展。但实际上，IIT项目研究者多为临床医生，据调查，我国有近一半的临床科研工作人员未接受过伦理培训[15]。加上部分研究者欠缺科研项目申报经验，主动学习动力不足等原因，很多研究者伦理意识淡薄。在日常工作中，经常遇到情况是，IIT项目研究者已开展或完成临床研究后咨询“能否开个伦理证明”或“能否帮忙盖个伦理印章”，更有甚者发表科研论文时才从杂志社得知需要递交伦理审查材料。这种偏离制度流程，申请后补伦理审查的情况，不仅威胁着受试者生命健康，也极大损害了伦理委员会公信力和权威性，一定程度上助长IIT项目研究者思想上认为“科研伦理审查就是走过场”的错误认识[16]。

3 IIT项目伦理审查与伦理监管对策

3.1 强化卫生行政部门监管职能

IIT项目伦理审查工作能够高效高质地完成，离不开上级主管部门的监管。《办法》中规定，省级卫生行政部门成立省级医学伦理专家委员会；省级医学伦理专家委员会协助推动本行政区域涉及人的生物医学研究伦理审查工作的制度化、规范化，指导、检查、评估本行政区域从事涉及人的生物医学研究的医疗卫生机构伦理委员会的工作，开展相关培训、咨询等工作。我国各地卫生行政部门应尽快成立省级医学伦理专家委员会，加强制度落实监管，定期组织IIT项目稽查或飞行检查，在督导中促进伦理法规执行。此外，还应强化监管范围与惩处措施，划分伦理监管责任，明确凡是以收集受试者临床诊疗后剩余血样、尿样、病理或生理组织，及以受试者一般信息或诊疗信息为主要研究内容的非干预性临床研究，只要是涉及人，都必须先进行伦理审查，否则IIT项目将无法成功立项。

3.2 加强IIT项目主管部门监管

3.2.1 加强医疗机构伦理监管体系建设

伦理委员会的责任是保护受试者，但是机构内部受试者保护的最终责任主体是研究机构，伦理委员会只是被机构授权开展伦理审查，保护受试者权益与安全[17]。从项目质量保障与监管而言，IIT项目的发起及知识产权均隶属于医疗机构，因此，各医疗机构应加强研究过程的全程质量评估与综合监管[18]。各医疗机构应建立学术委员会，对IIT项目进行科学性、创新性、可行性等方面的审查，只有通过学术性审查的IIT项目才可进行后续的伦理审查。同时，应做好伦理委员会与院内教务部、科研部等职能部门的衔接沟通工作，共同为受试者的健康安全把关。如学术委员会对预申报的IIT项目进行科学性审查时，应及时提醒研究者申请伦理初始审查，从源头上把控研究风险[19]，并对IIT项目实施的全过程进行监管。医疗机构应切实担负起保护受试者的责任，一旦受试者在临床研究过程中受到损害，医疗机构应提供及时免费的治疗，并依法规给予赔偿。

3.2.2 完善伦理委员会标准操作规程

健全的伦理委员会各项工作制度与伦理审查标准工作程序是提高伦理审查质量的关键所在[20]。为保障伦理审查工作一致性、协调性、完整性和时效性[21]，迫切需要各医疗机构伦理委员会结合《办法》与实际工作特点，制定适合自身的标准操作规程。完善关于IIT项目申请、实施、结题各个环节的伦理审查标准操作规程，明确各环节的伦理审查时机，确保IIT项目伦理审查工作的规范化和科学化。同时，用标准操作规程刚性约束各方，让伦理审查工作实现统一性和标准化，也让研究者感受到伦理工作就在身边、伦理流程清晰可见、伦理审查有法可依。

针对目前IIT项目伦理审查中存在的问题，IIT项目可在立项前和立项后的实施前分别进行伦理初始审查，一是尽力避免伦理初始审查缺失的情况发生，二是避免IIT项目因立项前的伦理问题而未能正常顺利开展实施。IIT项目立项前，伦理委员会的伦理审查应侧重于IIT项目有无重大伦理问题；而IIT项目成功立项后项目实施前，伦理委员会应对整个IIT项目进行全面系统性审查，审查内容主要包括研究方案的设计与实施、知情同意书的知情与赔偿、项目存在的不良反应与处理措施、受试者的风险与受益等。伦理初始审查通过后，可将IIT项目材料的版本号和版本日期、伦理审批件有效期、伦理跟踪审查内容等注意事项均明确标注在伦理初始审查审批件上，要求研究者在项目开展过程中主动、及时、真实上报与受试者相关的临床研究变更情况，便于后期文件追踪，有效减少伦理跟踪审查缺失情况发生。并开展有因或无因的实地访查，对研究项目全过程进行有效监管[22]，掌握真实情况。规范的伦理跟踪审查能够有效评估方案的执行性、受试者的依从性等IIT项目进展情况，在保证临床研究质量的同时保障IIT项目顺利开展。

3.3 加强IIT项目研究者伦理培训

IIT项目中研究者既是发起者，也是执行者，既要调动开展科研项目的积极性，又要保证临床研究的质量[23]。随着我国对IIT项目伦理审查要求越来越严格，研究者不仅要具备专业科研知识与技能，还要熟悉掌握伦理原则，承担起保护受试者的责任，因此，研究者伦理培训势在必行。伦理委员会应将伦理培训列入年度工作计划，定期组织伦理委员为IIT项目研究者授课宣讲，针对工作中的矛盾问题及伦理审查的要求和重点进行培训，强化研究者在科研中把握伦理原则、防范伦理风险的能力。还应邀请各医疗机构资深IIT项目研究者和伦理专家进行座谈授课，针对样本量估算、立题设计要点、知情同意书撰写等伦理审查材料准备工作中重点难点内容开展经验交流和科学指导。还要针对统计学实际应用、立题方向等具体问题组织研究者专题研讨，相互带动，共同提高。

3.4 加强伦理宣传普及

除了做好各类伦理培训，结合日常工作场景，灵活有效地宣传普及伦理知识和常识，更加广泛地建立共识、增进理解，也是从深层次提高IIT项目研究者伦理意识的重要手段。各医疗机构伦理委员会应注重与临床科室建立并保持良好沟通关系，无论IIT项目研究者当面询问，还是通过电话或邮件咨询伦理问题，不仅要积极做好针对性解答，还可以合理利用时机与研究者交流相关政策法规，进一步深化认识。同时加强对微信群、QQ群等平台的运用，实时发布IIT项目伦理工作动态，共享伦理相关法规细则、政策解析、经典案例及学术前沿等信息，营造伦理氛围，促进学术交流，科学引导IIT项目研究者伦理价值取向。

4 结语

当前IIT项目在医疗机构临床研究中地位日益突显，伦理审查作为保障IIT项目顺利完成的重要环节，工作中存在的矛盾问题也越来越受到各方关注。综上所述，上级卫生行政部门应强化监管力度，规范IIT项目有序开展；医疗机构应构建伦理监管体系，协调各职能部门共同监管，落实保护受试者责任；伦理委员会应强化监管职能，加强伦理培训，完善IIT项目伦理审查标准操作规程，做好日常伦理宣传；研究者应增强伦理意识观念，提升伦理专业水平，确保IIT项目科学性与伦理性。通过各方努力合作，提升IIT项目伦理审查质量，共同保障受试者权益不受损害，助力IIT项目可持续健康发展。