非严重遗传病产前诊断及PGT的伦理思考*

2020-02-16陆小溦

医学与哲学 2020年20期

陆小溦

随着近年基因诊断技术的飞速发展，越来越多遗传性疾病的致病基因可以被检测并定位[1]，如白化病、成人多囊肾、鱼鳞病等，并且只要家族里患病的人数够多，一些新发遗传病的致病基因也有较大机会被找到。随着技术的进步，逐渐出现了该类患者要求通过胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing，PGT)技术[2-3]，甚至产前诊断[4]方法阻断该疾病在家族中传递的新需求。在致病基因明确的前提下，医疗机构是否可以满足这类患者的要求呢？下文将从非严重遗传病定义，基因检测技术进展，产前诊断、PGT技术发展现状及风险，涉及的主要伦理争论和案例举例等几方面进行讨论。

1 非严重遗传病定义

1.1 严重遗传病

《母婴保健法》第三十八条指出：严重遗传性疾病，是指由于遗传因素先天形成，患者全部或者部分丧失自主生活能力，后代再现风险高，医学上认为不宜生育的遗传性疾病。

1.2 非严重遗传病

由于“部分丧失自主生活能力”比较难界定，而产前诊断和PGT也存在活检有创性、检测不确定性等技术风险，因此一般认为出生严重致死、致残的疾病，可作为行产前诊断或PGT筛除的适应证，而其他遗传性疾病则为非出生严重致死致残的疾病，在此处定义为非严重遗传病。根据症状出现早晚和严重程度可将非严重遗传病分为三类：(1)表型出现早，对生活质量影响相对较轻，如白化病、色盲；(2)表型出现较早，对生活质量有一定影响，如鱼鳞病；(3)表型出现晚，某些对生活质量影响较大，如成人多囊肾。而某些可能有家族聚集倾向，但不单单是遗传因素导致的疾病则不在其列，如高血压、糖尿病、子宫腺肌症等。

2 产前诊断与PGT技术现状与伦理问题

2.1 产前诊断检测技术现状与伦理问题

孕妇发生以下情况时需引产：(1)胎儿患严重遗传性疾病；(2)胎儿有严重缺陷；(3)因患严重疾病，继续妊娠可能危及孕妇生命安全或者严重危害孕妇健康。其中胎儿是否患严重遗传病，需产前诊断确定。

目前，产前诊断检测技术多种多样[4]，不同检查所需时间、不同项目报告的侧重意义均不尽相同。由于医生的专业知识与患者认知之间存在着较大的差异，甚至是鸿沟，如未充分知情同意，可能直接影响患者对检测结果的理解和决定。例如，染色体核型分析在检查染色体数目及结构异常方面有着不可替代的作用，以性染色体为例，若结果为克氏征(47，XXY)或超雌综合征(47，XXX)或超雄综合征(47，XYY)胎儿，这三者对胎儿的性别发育和未来性格或智力发育可能有着不同的影响，有时候某些影响是不能明确预测的，医生该如何进行遗传咨询，怎样告知和建议更符合伦理呢？有些遗传咨询师为了避免麻烦，尤其是对生育二胎的夫妇，可能直接会给出终止妊娠的倾向性建议，但这样就违背了不伤害和尊重的医学伦理原则，没有充分知情同意，也就不能给患者真正自主选择的权利。

再说微阵列芯片杂交技术：单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)和微阵列比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization,aCGH)技术，其均可在整体染色体水平上检查染色体的微缺失和微重复。但哪些微缺失、微重复属于多态性改变(不影响胚胎智力、身体发育)，哪些具有致病性，很多目前仍不能完全确定，不能作为终止妊娠或继续妊娠的绝对依据。如产前诊断结果发现了临床意义不明的变异，该如何告知患者合适呢？遗传咨询师在和患者交流过程中，要结合患者的其他临床情况，如胎儿有无其他身体畸形等，除了充分说明遗传学相关知识，也应该结合渐冻症患者物理学家霍金等实例，让患者充分认识生命的意义、科学的未知、命运的不确定性，接受人无完人的认知等，做到对生命的尊重，遵守医学伦理学的基本原则。

另外，实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,qPCR)、多重连接依赖式探针扩增(multiple ligation probe amplification,MLPA)技术和基因测序技术均可检测单基因遗传病，但不同疾病，甚至同种疾病不同家系间的致病基因病变位点可能都不相同，需在正式产前诊断前先确定其致病基因，才可以在产前诊断中进行针对性的验证。若未找到致病基因，则不能进行该疾病的产前诊断。因此，这些均应在术前对患者进行充分的知情告知。

这里需要强调的是，知情同意包括患者的知情权、选择权、同意权和拒绝权，只有通过医患沟通与协商，共同决策，患方才能真正理解、接受和践行知情同意，消除不同意，进而实现医患同心合力的医疗目标[5]。知情同意是双刃剑，知情告知后，患者有同意权，当然也有拒绝权，医生不能代替患者做决定。

产前诊断是优生优育非常重要的一个检查手段，其优势是能及早发现胎儿的发育异常，对可治性疾病选择适当时机进行宫内治疗；对于患有不可治愈性疾病，或者影响生活质量疾病的胎儿，能够做到知情选择存留或者放弃。但其存在的主要问题是对于缺陷胎儿去留的选择过于残酷，也涉及到胎儿保护及反复引产带给母体的心理与身体伤害等。目前，我国尚无可参照的明确的伦理指南，多大的胎儿属于有生命，也尚无定论，因此，生命从什么时期开始也还有争议，这也会影响到遗传咨询师的告知倾向，更会影响到怀孕夫妇对胎儿的去留选择。而经过基因检测最后出生的孩子，其当时还没有知情同意和自主选择权，长大后会不会因为其基因检测结果被定性、贴标签或遭到歧视(如检测结果显示以后的心血管疾病风险)，从而违背不伤害和尊重的伦理原则等，都是这些技术可能会遭遇的伦理问题。

2.2 PGT检测技术现状与伦理问题

PGT检测技术目前有：荧光原位杂交技术、定量PCR技术、微阵列芯片杂交技术(包括SNP array和aCGH)、高通量基因测序技术等[6]。目前PGT技术适应证包括：单基因遗传病、常染色体隐性遗传病(如纤维囊性变)、常染色体显性遗传病(如α-珠蛋白生成障碍性贫血)、X-染色体伴性遗传(如血友病)、三联体重复序列异常(如脆性X染色体综合征)、染色体数目结构异常(如非整倍体、平衡易位、罗伯逊易位)。

虽然PGT技术所进行的只是挑选“胚胎”，而不是对胚胎进行基因操作，但与产前诊断相比，将进行遗传学检测的时间节点提前到了孕前，不但可以有效降低异常妊娠、有缺陷儿的出生，达到优生优育的目的，还能够避免选择性流产、引产带给孕妇的心身伤害，符合不伤害的伦理原则。但是，由于胚胎进入母体的早孕三个月内还可能发生变化，也存在PGT误诊的可能性。成功受孕后，孕妇仍然需要进行常规的产前检查及产前诊断复验PGT结果。因此，所有产前诊断的风险和前文提到的伦理问题仍然存在。

因PGT是在胚胎植入子宫前进行检测的，所以常常给人错觉，这不是已经怀孕的胚胎，因此会认为这是风险最小的一种预防措施。事实上，目前定义的PGT包含以往的胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening，PGS)和胚胎植入前遗传诊断(preimplantation genetic diagnosis，PGD)两方面，但不管是PGS还是PGD都是要对胚胎进行有创性检测的。该技术在活检少量细胞能否反映整体胚胎(胎儿)的遗传状况、活检损伤、体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)治疗流程本身对胚胎发育的影响等方面都尚存在疑义[6-7]。经过PGT出生的孩子，也属于辅助生殖技术出生子代，同样面临子代的生命选择权、子代未来的安全性、成长环境及心理健康等子代权益和伦理问题[8]。

若因为一些并非病理性的原因进行PGT，如选择性别、挑选特殊表型的孩子(如为白血病姐姐选择配型适合骨髓移植的弟弟、妹妹出生)，既剥夺了正常胚胎出生的机会，也对被选择的胚胎造成了一定损伤，对其将来的身心发育可能存在不利影响，这样做是否符合不伤害和尊重的伦理原则，都是存在争议的。另外，PGT一般仅针对性检测某些方面的遗传异常，并不能完全反映胚胎的遗传状态，从而出现除了对目标检测基因误诊、漏诊情况外，还可能对其他未知的或新发生的异常基因突变漏诊的情况。如果误诊，正常胚胎被剥夺了出生的机会；虽然PGT妊娠后，还是需要产前诊断复验结果，但是如果发现漏诊，孕妇还是要经历孕中引产的痛苦，违背不伤害的伦理原则。因PGT之后必须进行产前诊断复验，产前诊断的技术风险和伦理问题也都存在于PGT流程中。

总之，无论产前诊断技术还是PGT检测技术，都处于发展中，存在局限性，如何善用这些发展中的技术、规避风险，本身是需要伦理监督、伦理讨论的。

3 遗传咨询需考虑伦理原则

《上海市遗传咨询技术服务管理办法(2018版)》提出遗传咨询技术服务中需遵循以下伦理原则：(1)知情同意原则。患者有权对即将接受的检测技术的优劣势、风险、可能出现的情况、费用、流程等知情并自愿选择。(2)保护隐私原则。应尊重咨询对象的隐私权，对其病史和家族史予以保密，包括在其家庭内部保密和社会各方保密。(3)非指导性咨询原则。咨询过程中，应客观陈述尽量全面的信息，供咨询对象参考。(4)情感支持原则。强调心理疏导和情感支持作用，帮助咨询对象应对疾病发生、再发等问题。

4 案例分析及伦理思考

不同类型非严重遗传病因症状出现早晚和严重程度不同，对患者及备孕夫妇的身心影响也不同，下面以两种典型疾病举例，说明不同类型非严重遗传病是否应为了筛除该疾病行相关产前诊断或PGT的伦理思考。

4.1 白化病

白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病[9]。有多种遗传形式，表现形式多样，可能影响发色、皮肤、眼睛颜色和视力，多为常染色体隐性遗传。目前药物治疗无效，仅能通过物理方法，尽量减少紫外线辐射对眼睛和皮肤的损害，除对症治疗外，尚无根治办法。因该病出生即出现症状，可能影响患儿的心理发育。

那么，可否通过产前诊断或PGT方式筛除白化病孩子防止其出生呢？因白化病不是严重致死致残出生缺陷的疾病，因此不在目前产前诊断之列。白化病是否可行PGT呢？目前主要伦理讨论有：(1)白化病并不影响肢体发育和智力发育，或许在某些行业可能受限制，但大多数情况下并不影响生活和工作，甚至可能有更出色的表现，因白化病而剥夺胎儿出生权利是否符合伦理原则？(2)目前检测技术尚不能做到百分百确定致病基因，检测失败或误诊都是可能出现的情况，有创伤而无益，并导致医疗资源浪费。(3)非不孕症的妇女通过IVF-ET技术行有创性PGT，对该妇女和未来出生孩子是否伦理？(4)随着医学治疗手段进步，目前难治愈疾病，将来可能大大改善或治愈，现在筛除白化病胎儿伦理吗？

因此，在遗传咨询中，应遵循充分知情同意的原则，让咨询对象充分自我权衡疾病的受累程度与技术风险之间的矛盾，了解其不属于严重致死致残的遗传疾病，不在目前产前诊断以及PGT检测的范畴当中，思索人的价值由疾病决定还是对社会的贡献决定，使前来咨询者接受目前医疗机构不赞同白化病行产前诊断或者PGT的现状。

4.2 成人多囊肾

成人多囊肾的主要疾病表现：肾小球包曼氏囊至集合管间的局部扩张，多双侧性，40岁前多不出现症状，60岁以上的患者50%进入终末期肾衰竭，可并发多器官及脏器囊肿[10]。疾病特点是：成年发病，可能导致尿路感染、肾绞痛、肾结石，甚至慢性肾功能衰竭等严重影响生活质量的症状。一般为常染色体显性遗传性疾病。

对于未找到明确致病基因的成人多囊肾家系，也不能在中孕期进行相关产前遗传学诊断，自然也无法提出是否该终止妊娠的建议。而对于有明确家族史，并且已经明确基因诊断家系的孕妇，从技术上说是可行成人多囊肾产前诊断的，但该病行产前诊断涉及的主要伦理问题有：(1)因成人多囊肾并不是出生严重致死致残的疾病，在发病前，成人多囊肾患者还有很长的一段生存期，可能比因各种意外去世的某些成年人的生存期还要长，因为这种未来的疾病剥夺孩子出生的权利是否伦理？例如，美国物理学家霍金患有渐冻症，这个疾病是可以通过产前诊断或PGT阻断的，但筛除渐冻症出生的孩子可能也不是霍金了，在物理学上可能也达不到那样的成就。(2)目前难以治疗的疾病，或许不久的将来能被治愈，现在剥夺孩子出生的权利伦理吗？(3)即使考虑到家族中多位成人多囊肾患者严重影响生活质量、拖垮家庭经济的现状，还要考虑中孕引产可能增加妇女不孕不育和复发性流产的风险，而引产的风险和之后可能需要助孕的风险也是无法评估孰轻孰重的。需要和孕妇及其丈夫、其他重要家庭成员充分知情同意，结合家庭实际经济状况、信仰、心理接受程度等，并提交伦理委员会讨论协商决定。

关于该病行PGT的主要伦理讨论包括：(1)发病前的长生存期也能体现人的价值，只以病后状态来定义人的价值是否伦理？(2)依据利己型的成人价值取向来筛选胚胎，是否不如利他型价值取向对整体社会发展有利？(3)“缺陷基因胚胎”，尤其是“非严重性遗传病”基因的胚胎该不该被排除？某些目前被认为的“缺陷基因”也可能在未来具有对抗某些疾病的正效应。例如，镰刀形贫血症是一种隐性的常染色体遗传病，是一种比较常见的遗传病，但是杂合的镰刀细胞基因却可以阻碍疟疾的流行。(4)人为选择可能导致基因单一性，远期是否会导致人类群体不易经受社会环境和自然环境变动？

与白化病相比，该病虽然成年发病，但疾病表现较严重。因此，该病能否进行产前诊断或PGT，各医疗机构的意见可能也并不统一，需经伦理委员会讨论决定。什么级别的伦理委员会能决定，需要什么样的立法来规范，都是目前遇到的伦理问题。