血糖波动与糖尿病认知功能障碍的研究进展

周岳，吴锦丹

(南京市第一医院内分泌科，南京 210006)

我国是糖尿病患病人数最多的国家之一。国际糖尿病联盟统计显示，截至2017年12月，我国糖尿病患者近1.2亿[1]，葡萄糖代谢紊乱是糖尿病的典型特征，波动性或慢性持续性高血糖可持续地损害人体组织及器官。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是判断血糖控制是否符合标准的金指标，但有研究发现，在HbA1c水平相近者中，血糖波动较大者慢性并发症的发生风险较高[2]。

认知功能障碍是糖尿病的重要并发症之一，以记忆力下降、语言能力下降、认知灵活性下降、注意力下降和情绪障碍为主要临床表现[3]。流行学调查提示，60%以上的糖尿病患者存在轻度认知障碍。糖尿病患者较非糖尿病人群的认知功能障碍风险增加1.2～1.5倍，痴呆风险增加1.6倍[4]。一项对1 262例糖尿病患者随访9年的观察发现，随着病程的延长，糖尿病患者出现认知功能障碍、痴呆的风险显著增加，由认知功能障碍进展为痴呆的平均时间为1.8年，明显高于非糖尿病人群[5]。目前关于糖尿病患者血糖波动和认知功能障碍的研究较少，现就临床上血糖波动及认知功能的监测与评估方式，血糖波动引起认知功能障碍的可能机制以及临床治疗方式进行综述。

1 血糖波动与认知功能的临床评估

1.1血糖波动的监测 临床血糖波动检测通常有自我血糖检测和动态血糖检测两种方式。动态血糖监测指标包括平均血糖波动、血糖水平标准差、日间血糖平均绝对差、最大血糖波动幅度、餐后血糖波动幅度、血糖变异系数、空腹血糖变异系数、空腹血糖标准差[6]。长期血糖波动主要以HbA1c的变异性体现，总体偏离平均血糖水平的程度以血糖水平标准差为主要评价指标，但无法有效区分主要波动和微小波动。平均血糖波动借助“滤波”手段，能够同时反映血糖水平离散特征和真实血糖波动[7]。

1.2认知功能的临床评估 临床常用的认知功能筛查由蒙特利尔认知评估量表和简易精神状态检查表构成。蒙特利尔认知评估量表可以有效快速地筛查和评估轻度认知功能障碍老年患者，测试时间短，适用于临床，具有良好的敏感性[8]。简易精神状态检查表是临床最常用的痴呆评定量表，用于简单的认知功能评价以及对痴呆患者的筛查[9]。研究证实，蒙特利尔认知评估量表与简易精神状态检查表结合可以提高临床对非痴呆认知功能障碍的诊断效果[10]。

功能磁共振成像可评估大脑结构和神经功能的变化，通过检测与神经活动相关的血氧水平依赖信号捕捉大脑功能异常，甚至可用于衡量认知障碍[11-12]。相关磁共振成像研究表明，与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的全脑萎缩、脑血管病变、脑血流量减少症状更明显[13]。海马与认知功能相关，且对血糖波动敏感，2型糖尿病合并轻度认知障碍患者的海马结构和功能损伤，影像学表现为海马体积缩小[14]，因此可通过功能磁共振成像对认知功能障碍进行早期诊断。

2 血糖波动影响认知功能的可能机制

2.1胰岛β细胞受损 血糖波动是胰岛功能恶化的重要标志之一[15]。一项针对危重患者最佳血糖目标范围的离体胰岛β细胞实验发现，与持续高血糖环境相比，波动性高血糖环境对胰岛β细胞的损伤更大；间歇性高糖组胰岛素分泌量减少，胰岛β细胞功能表达不足，细胞凋亡程度更大，血糖波动显著，且低血糖发生率增加[16]。胰岛素对神经具有保护作用，胰岛素抵抗可引起大脑神经元退行性变，其机制可能是胰岛素对海马突触的影响，海马神经元具有多种生物学效应，其突触敏感性被认为是学习和神经生物学记忆的基础，海马突触的可塑性对于学习和记忆起重要作用，胰岛素抵抗使海马突触性及递质释放发生改变，造成认知功能障碍，胰岛功能恶化可加重胰岛素抵抗，进一步损伤认知功能[17-18]。

2.2氧化应激和炎症损伤 血糖波动对认知功能的影响与氧化应激和炎症有关。研究表明，日内和日间血糖变异与氧化应激水平密切相关[19]。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是氧化应激通路的关键酶，体外研究表明，与持续性高血糖相比，波动性高血糖可加速人血管内皮细胞的衰老；同时，血糖波动会上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表达[20]。糖尿病患者炎症标志物(白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及C反应蛋白等)显著升高，提示波动性高血糖能介导炎症因子形成及炎症反应，神经元受到大脑小胶质系统的保护以及炎症因子的介导作用，小胶质细胞被激活为反应性小胶质系统，从而导致神经元损伤及认知功能下降[21]。

2.3细胞凋亡 血糖波动可引起细胞凋亡，从而导致认知功能障碍。与持续高糖糖尿病大鼠相比，血糖波动糖尿病大鼠海马神经细胞凋亡数增加[22]。糖尿病大鼠海马神经元受损可能与血糖波动引起胱天蛋白酶3介导的细胞凋亡有关。关于血糖波动对大鼠内皮功能影响的研究表明，2型糖尿病大鼠的血糖波动可显著提升内皮素分子的表达水平，加快细胞凋亡的速度，导致内皮功能障碍[23]。有研究证实了缺血诱导下神经细胞凋亡机制中转录因子的重要性，可作为治疗海马损伤的基础[24]。可见，内皮细胞凋亡引起的脑血管损伤或海马等组织细胞凋亡均会加剧认知功能障碍。

2.4脑血管病变 动脉粥样硬化是糖尿病大血管并发症。糖尿病患者容易发生脑微动脉硬化，毛细血管基膜增厚导致脑区域血流下降，引起颅内动脉系统病理性病变[25]。血清同型半胱氨酸被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素，Watanabe等[26]研究指出，血糖波动时，同型半胱氨酸氧化应激损伤血管内皮，加强糖基化过程，糖基化终末产物促使脑动脉粥样硬化，毛细血管膜增厚，管腔变窄，导致脑血流减少，进而引起大脑认知以及处理和整合信息过程受阻，最终导致认知障碍。海马前额叶皮质和颞叶神经元对缺血非常敏感，与学习能力、记忆能力存在密切联系，故这些部位脑细胞受损会导致学习能力的部分丧失以及记忆能力的下降。

3 治 疗

3.1运动 除有助于控制血糖外，运动也是改善认知功能的重要因素，能够促进大脑部分区域血管形成，改善脑组织血液循环，并滋养脑细胞、协助清除代谢废物，降低轻度认知损害[27]。研究显示，有氧运动能促进大脑海马神经元再生，增强大脑突触的可塑性，改善认知功能[28]。

3.2药物治疗 传统降糖药物可改善糖尿病认知功能障碍。二甲双胍是2型糖尿病的一线基础药物，可改善认知功能，其机制可能与影响β淀粉样蛋白代谢[29]、tau蛋白磷酸化[30]以及激活神经干细胞非典型的蛋白激酶C-羧基端激酶结合蛋白信号通路有关[31]。既往研究发现，格列美脲可通过降低β淀粉样蛋白诱导的神经元突触损伤[32]、减少巨噬细胞CD14的表达和细胞因子的释放发挥抗炎作用[33]，并通过抑制乙酰胆碱酯酶活性[34]等多种机制阻断或延缓神经退行性变，降低2型糖尿病患者罹患阿尔茨海默病的风险。另有研究表明，吡格列酮可明显改善胰岛素抵抗，减轻tau蛋白磷酸化[35]，减少晚期糖基化终末产物的合成及IL-6的表达[36]，从而发挥认知功能保护作用。近年来，以钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-dependent glucose transports-2，SGLT-2)抑制剂和肠促胰素类降糖药物为代表的新型降糖药物在改善血糖波动和认知功能障碍方面亦取得了进展。

3.2.1二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂 DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的口服降糖药，可抑制二肽基肽酶活性，减慢胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解速度，促进胰岛素分泌，从而下调胰高血糖素的表达，在控制HbA1c、空腹血糖及血糖波动方面具有良好效果[37]。一项对二甲双胍单药治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者联合维格列汀或格列美脲治疗12周的小样本研究发现，二甲双胍联合维格列汀能够控制血糖波动，减少低血糖的发生[38]。DPP-4活性可能与2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的发生风险呈正相关，DPP-4抑制剂可下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β的表达，从而缓解炎症反应；同时，DPP-4抑制剂在改善大鼠行为学缺陷、抑制tau蛋白过度磷酸化方面也具有一定作用[39]。此外，DPP-4抑制剂对肥胖胰岛素抵抗雄鼠具有神经保护作用，可减少神经元β淀粉样蛋白的产生，有效改善认知功能[40]。

3.2.2SGLT-2抑制剂 SGLT-2抑制剂是一种经肾脏起作用的新型降糖药，具有降糖、减重，改善胰岛β细胞功能、增加胰岛素敏感性[41]、抗氧化[42]、抑制炎症反应的作用，其对血糖波动和认知功能障碍的影响受到高度关注。不同剂量恩格列净(2.5、10、25 mg)联合胰岛素治疗1型糖尿病患者的研究发现，与安慰剂组相比，不同剂量恩格列净治疗组在治疗1周和4周后的血糖波动值均显著降低，且低血糖风险明显降低[43]。一项通过监测39例老年2型糖尿病患者的空腹血糖和HbA1c评估患者认知功能的研究显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂治疗3个月患者的认知功能得到改善[44]。

3.2.3GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂属于肠促胰素类药物，对胰岛β细胞、α细胞具有双向调节作用，可降低血糖、减缓胃排空速度，但不引发低血糖；此外，还可以作用于大脑，降低食欲、增加饱腹感，减少食物摄入量，从而减轻体重。研究发现，GLP-1受体激动剂还具有保护神经、提高认知和记忆能力的作用[45]。对小鼠的研究发现，赋形剂或利拉鲁肽治疗4个月后，利拉鲁肽治疗组小鼠回避电击的成功率明显高于SAMP8赋形剂组，提示利拉鲁肽可以改善SAMP8小鼠的记忆力；利拉鲁肽100 μg/kg治疗组小鼠CA1区锥体神经元数量和密度显著高于SAMP8赋形剂组，提示利拉鲁肽可保护海马神经元数量和密度，延缓或部分终止与海马神经元丢失相关的记忆功能退行性改变，改善记忆力[46]。另有研究发现，接受利拉鲁肽治疗的糖尿病及非糖尿病大鼠的神经系统评分、持握实验、错步实验、旋转持续时间及距离实验均显著高于赋形剂组，且利拉鲁肽治疗组的神经系统、运动水平与健康对照大鼠相近[47]。借助Morris水迷宫实验对大鼠记忆和定位空间位置的能力进行测试发现，利拉鲁肽可以增强小鼠学习速度，并改善记忆能力[48]。利拉鲁肽还可明显改善阿尔茨海默病患者的大脑活力，通过蛋白激酶B/促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶通路介导的神经保护作用，显著减少皮质、海马回斑块、致密核斑块数量，降低活化角质细胞水平，并显著提高神经生成能力[49]。利拉鲁肽刺激GLP-1受体，使环腺苷酸升高，进而促进细胞存活，抑制细胞凋亡，激活钙离子通道，促进细胞的生长、修复和重建，调节应激应答的转录，最终起到促进神经元发育、改善记忆形成和神经保护的作用。

目前，有关GLP-1受体激动剂对认知障碍影响的临床研究较少。对受试者进行认知功能评估、嗅觉测试及气味诱导功能磁共振成像检查的研究发现，肥胖2型糖尿病患者的认知功能减退，嗅觉功能障碍及嗅觉皮质功能损害更明显；对使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳者给予GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗3个月后发现，其认知评估测试及嗅觉功能测试明显提高，嗅觉皮层海马旁激活增强，表明GLP-1受体激动剂可改善肥胖2型糖尿病患者的认知和嗅觉异常，GLP-1受体激动剂的神经保护作用可能与减少内脏脂肪、维持葡萄糖稳态及其对神经发生的影响有关，为认知功能的早期诊断和治疗提供了新的视角[50]。将体质指数或HbA1c作为协变量时，利拉鲁肽对蒙特利尔认知评估量表、回忆记忆、嗅觉测试总分和气味诱导的功能激活的显著影响减弱或消失，表明利拉鲁肽可能通过血糖控制和减轻体重实现对患者认知的改善。

4 小 结

血糖波动导致的认知功能障碍是不同环节、不同因素共同作用的结果，在控制HbA1c的基础上，避免血糖波动，降低高血糖及血糖变化对人体的危害，目前尚缺乏有关血糖波动与认知功能关系的前瞻性临床研究，糖尿病所致认知功能障碍的病理机制尚不明确，仍需进一步研究的探索。随着医学的发展，磁共振功能成像有望应用于糖尿病认知功能障碍领域，对于血糖波动引起的认知功能障碍的早期诊断以及新型降糖药物对改善血糖波动和认知功能影响的疗效监测具有重要的临床意义。