饮食与肠道菌群的相互作用在妊娠期糖尿病中的研究

陈健，沈山梅

(南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科，南京 210008)

随着人们生活水平的提高、膳食结构的改变及妊娠年龄的增加，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的发病率逐年升高[1]。GDM指妊娠期患者首次发生的糖代谢异常，不包括孕前糖尿病和孕期显性糖尿病，是一种常见的妊娠并发症，对增加产妇不良妊娠结局和诸多慢性疾病(2型糖尿病)的发生发展均有不利影响。研究发现，70%～85%的GDM患者仅通过生活方式干预即可控制病情[2]。大多数情况下，单纯的饮食干预足以控制血糖水平，但一半以上的女性患者无法实现良好的代谢控制，需要使用胰岛素或降糖药物治疗[3]。目前对于维持母体正常血糖水平的最适宜的饮食营养元素构成仍未达成共识。

有研究认为，饮食能够在短期内改变肠道菌群的组成[4]。因个体肠道菌群的模式不同，特定营养素对个体代谢的作用也不一致，表明一种饮食模式不适合普遍人群，可能更适合某个特定的人或条件。因此，了解饮食对GDM患者肠道细菌组成和功能的影响，对于预防和治疗GDM具有重要意义。现对饮食与肠道菌群的关系、GDM患者肠道菌群变化以及特定营养素和食物可能对肠道菌群组成的调节，以及对GDM患者代谢影响的研究进展予以综述。

1 肠道菌群的概述

1.1肠道菌群的发展 人类肠道中存在庞大而复杂的微生物群，在维持机体内环境稳定、参与疾病发生发展过程中起重要作用。据统计，肠道细菌的数量是人类细胞的10倍[5]。但有研究表明，实际上人类细胞与其肠道细菌数目的比例接近1∶1，总质量约为0.2 kg[6]。肠道菌群被认为是人类的“第二个基因组”，其编码的基因数量约为人类基因组的100 倍[7]。人类出生时就开始建立肠道菌群，但新生儿肠道菌群的多样性普遍较低，主要由放线菌门和变形菌门所主导，随着新生儿的生长发育，厚壁菌门和拟杆菌门开始出现，且菌群的多样性逐渐增加；1岁时，婴儿即有各自不同的微生物特征，并逐渐向成年人特有的菌群模式靠拢，2～5 岁时，婴儿菌群的组成、多样性和功能与成人菌群基本相似[8-10]。尽管成年后肠道菌群的组成相对稳定，但仍受许多因素的干扰，饮食、生活方式、抗生素的使用等因素均可造成菌群的改变。

1.2肠道菌群的作用 肠道是人体最大的内分泌器官，多方位影响宿主代谢，且与机体炎症反应及免疫功能相关。大量研究表明，肠道细菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFAs)，SCFAs主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。乙酸盐和丙酸盐在肝脏内被吸收，作为糖异生和脂肪合成的底物；丁酸盐可作用于结肠细胞、杯状细胞和潘氏细胞，为细胞代谢提供能量，调节细胞凋亡、细胞分化以及核蛋白的化学修饰[11-12]。肠道细菌发酵膳食纤维也可产生大量的琥珀酸，琥珀酸参与糖的有氧氧化，食物中的琥珀酸被认为是肠道糖异生作用的底物，可改善葡萄糖稳态。琥珀酸可以改善野生型小鼠的血糖水平和胰岛素抵抗[13]。

人体有70%以上的免疫细胞存在于肠道内。肠道菌群可通过调节各种免疫细胞的发育及功能参与各种免疫反应。肠道细菌能够附着在肠道内壁表面的黏膜层上，形成一层细菌构成的屏障，阻止病原菌入侵人体。研究发现，无菌小鼠淋巴组织发育不全，T细胞和B细胞功能受损，CD4+T细胞和抗体产量下降；无菌小鼠体内的辅助性T细胞17(T helper 17 cell,Th17)和调节性T细胞在控制感染方面的效率较低，将一定数量的细菌定植于无菌小鼠体内，可以恢复小鼠的免疫功能[14-15]。

2 饮食与肠道菌群

饮食是调节肠道菌群最重要的因素之一。饮食与肠道菌群的相互作用比较迅速，在改变饮食后的数天内肠道菌群就会发生变化。然而，肠道菌群相对稳定，一般在短期饮食改变后即可恢复至原来的模式。

饮食可影响肠道菌群中厚壁菌门和拟杆菌门比值，而妊娠期体重增加也与厚壁菌门和拟杆菌门的比值增加有关[16]。人体脂肪摄入量与理研菌科丰度有关，蛋白质摄入量与粪杆菌属有关，纤维摄入量与罗氏菌属有关[16]。脂溶性维生素是肠道菌群的调节剂，维生素D的摄入量与变形菌门丰度增加有关，而维生素E的摄入量与变形菌门丰度减少有关[17]。据报道，高脂肪、低纤维饮食的孕妇体内细菌含量较低[18]。与杂食孕妇相比，素食孕妇体内的罗氏菌和毛螺菌的含量相对增加[19]。

不同个体对相同饮食的反应存在差异，人体肠道菌群可能是导致个体独特饮食反应的原因。研究表明，人类有3种不同的肠型：普氏杆菌型、拟杆菌型和瘤胃球菌型[20]。这些肠型独立于国籍、性别、年龄和体质指数，基本上由饮食习惯决定[10]。普氏杆菌型与富含糖类、纤维的植物性饮食相关；拟杆菌型与高脂肪、低纤维饮食相关[21]。由于特定的微生物酶作用，普氏杆菌型更易使纤维发酵产生丙酸盐，促进肽YY和胰高血糖素样肽-1分泌[22]。研究发现，只有普氏杆菌/拟杆菌比率高的受试者，连续3 d以大麦面包为基础的饮食才可改善其葡萄糖代谢，确认了木聚糖和β-葡聚糖在普氏杆菌型个体中的作用[23]。拟杆菌型个体可通过双歧杆菌干预减轻体重、改善葡萄糖代谢[21]。此外，Bonder等[24]发现去谷蛋白饮食可降低布氏瘤胃球菌的丰度。总之，不同的饮食营养成分与肠道菌群的多样性和组成有关，而个体肠型的不同对膳食营养素的消化分解也存在明显差异。

3 GDM与肠道菌群

3.1GDM GDM是妊娠期女性最常见的代谢并发症。妊娠早中期，孕妇血糖随妊娠进展而降低，空腹血糖约下降10%；而妊娠中晚期，其体内胎盘分泌抗胰岛素样物质增加，使孕妇对胰岛素的敏感性降低，胰岛素分泌受限孕妇血糖升高，使原有糖尿病加重或出现GDM[25]。GDM是一种短暂状态，葡萄糖稳态通常在分娩后不久恢复，但20%GDM患者10～20年内2型糖尿病的患病可能性增加[26]。GDM后代肥胖、代谢综合征、2型糖尿病以及胰岛素分泌和敏感性受损的患病风险是非GDM女性的2～8倍[27]。Koren等[28]对91名不同孕前体质指数孕妇的粪便细菌进行分析,结果发现从孕早期到孕晚期肠道菌群发生了显著变化，其变形杆菌和放线菌总体数量增加、丰富度降低，与孕早期相比，体内移植孕晚期孕妇粪便菌群的无菌小鼠的肥胖和胰岛素抵抗更明显。说明GDM的发生受肠道菌群与妊娠期胰岛素敏感性降低相互作用的影响。

3.2GDM与肠道菌群失调 肠道菌群失调可增加肠道通透性，发生肠道渗漏，并使外源性物质(如细菌毒素)从管腔进入血液引发炎症，激活脂肪、肝脏和肌肉中的巨噬细胞，导致胰岛素抵抗。研究表明，GDM患者肠道中富含迪氏副拟杆菌、克雷伯菌等，这些细菌与血糖水平呈正相关[29]。相关功能分析发现，GDM孕妇的磷酸转移酶系统通路较丰富，此通路可催化糖类的吸收，升高血糖[29]。瘤胃球菌科具有高代谢活性，可产生SCFAs、破坏葡萄糖稳态、改变胰岛素信号，从而使空腹血糖升高、胰岛素抵抗加重，说明妊娠早期瘤胃球菌的丰度与GDM的发病密切相关，是导致GDM发病的独立危险因素[30]。

然而有研究发现，与正常孕妇相比，GDM患者的肠道菌群组成并没有明显差异，但GDM患者子女肠道中厌氧菌属更丰富，厌氧菌属与糖耐量异常呈正相关[31]。提示GDM的易感性可能没有明显的肠道菌群基础，而后代之间的肠道菌群差异可能更具有生物学意义。此外，对新生儿胎粪进行16S rRNA测序发现，GDM患者所育新生儿胎粪中变形杆菌和放线菌增加，拟杆菌明显减少；相关分析表明，母体空腹血糖水平与放线菌门和不动杆菌门的相对丰度呈正相关，与拟杆菌门和普氏杆菌属的相对丰度呈负相关[32]。由此可知，肠道菌群与GDM的发生、发展密切相关，母体健康状况会影响肠道菌群向后代的转移，故对GDM患者进行早期干预尤为重要。

4 饮食对GDM患者肠道菌群的影响

妊娠期是女性比较特殊的时期，孕妇自身因妊娠反应会出现进食嗜好的变化，且需补充胎儿生长发育所需的各种营养物质，因而孕妇的饮食结构会发生很大变化。而肠道菌群受到饮食种类和含量的影响，其结构和组成会发生较大改变，进而引起机体的代谢异常。

4.1个体化饮食 研究证实，与正常受试者相比，妊娠中晚期GDM患者普氏杆菌的丰度增加[29]。普氏杆菌型与富含木聚糖和β-葡聚糖的高纤维饮食所致的体重下降有关[33]。故对于GDM患者，摄入富含木聚糖和β-葡聚糖的食物(如小麦、大麦、黑麦、燕麦、高粱、小米、玉米、亚麻籽和亚麻籽)会产生有益影响。而拟杆菌属与妊娠期体重增加有关，其丰度减少对GDM患者有利。双歧益生菌纤维(豆类、菊芋、洋蓟、洋葱、大蒜、芦笋、大豆和韭菜等)在控制妊娠期体重方面的作用仅适用于拟杆菌丰度较高的GDM患者。此外，一项研究发现，过量食用高升糖指数水果将增加GDM的发生风险[34]。但有研究发现，新鲜水果摄入量越多，GDM风险越低，高升糖指数水果摄入量增加可降低GDM的发生风险[35]。妊娠期血液中氧化三甲胺的水平与GDM的发生呈正相关[36]。而红肉、鸡蛋、乳制品和咸水鱼是甲胺的主要食物来源，肠道菌群利用膳食中的甲胺产生三甲胺，进而氧化成氧化三甲胺[37]。因此，以个体肠型为基础，根据孕妇体重、血糖等代谢因素选择适合个体的饮食模式，对控制GDM的发生发展有重要意义，但目前研究资料有限，需要更多大样本的临床研究的证实。

4.2补充益生菌 益生菌是一类活性微生物，通过调节肠道菌群与宿主的相互作用而发挥作用。益生菌可改善肠道屏蔽功能、减轻肠道渗透、促进机体代谢、调节炎症因子分泌，减少氧化应激反应。

益生菌可逆转高脂膳食诱导的肠道菌群结构变化。研究发现，孕期补充益生菌可改善孕妇代谢参数，降低GDM发生率[38]。一项研究对孕妇进行饮食指导的同时服用益生菌，并从孕早期随访至母乳喂养6个月，结果发现孕妇的血糖水平及GDM的发生率明显降低；且研究过程中无不良母婴事件发生，证实了妊娠期进行益生菌干预的安全性[39]。此外，一项队列研究在校正体质指数、饮食、年龄、教育水平等因素后，发现大量摄入含乳酸杆菌乳制品能降低子痫前期，尤其是重度子痫前期的风险[40]。补充益生菌可明显改善GDM患者的胰岛素抵抗[41-42]。Vähämiko等[43]研究发现，补充益生菌可影响孕妇及其子女肥胖和体重增加相关基因的DNA甲基化状态，这为研究相关肥胖症的致病机制提供了思路。然而，Jarde等[44]研究显示，妊娠期间服用益生菌对孕妇发生GDM没有影响。益生菌对GDM患者及其子代均有一定的影响。补充益生菌可改善肠道菌群紊乱，这为探索GDM的防治提供了新思路。但研究结果仍存在限制性和差异性，尚需要进一步的大规模临床对照研究提供依据。

综上所述，不同的饮食营养成分与肠道菌群的多样性和组成有关，GDM患者存在明显的菌群失调，建议在妊娠期间进行专业的营养干预，改善GDM患者的肠道菌群组成，达到改善或控制妊娠期糖尿病的目的。

5 小 结

目前关于GDM肠道菌群及个体化营养的研究仍具有一定局限性。首先，对妊娠合并GDM的肠道菌群和饮食反应了解有限。其次，肠道菌群只是决定个性化饮食疗法反应的组成部分之一，未来的个性化营养研究应该考虑并整合所有可能的变量，包括遗传学和临床参数等。最后，人们对益生菌在GDM中的作用提出了质疑，导致部分相关研究停滞。此外，虽然孕期饮食可影响孕妇肠道微生物群落，但关于母胎之间微生物群落交互作用对子代生长发育的影响目前尚不明确。

肠道菌群是一个巨大的内分泌“器官”，多方面参与宿主代谢。GDM对不良妊娠结局的发生及婴儿早期肠道菌群的建立有显著影响，对母体和后代的长期健康起重要作用。基于饮食与肠道菌群的相互作用，通过个体化饮食、补充益生菌的方法调节肠道菌群，以改善或治疗GDM逐渐受到关注，但仍需更多的临床对照研究进一步评估其安全性、有效性、可行性。