冠状动脉微血管疾病诊断与治疗的研究进展

胡牵，张锦

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000; 2.兰州大学第一医院心血管内科 甘肃省心血管疾病重点实验室，兰州 730000)

长期以来，冠心病相关研究一直围绕心外膜下冠状动脉进行，传统观点认为心外膜下冠状动脉阻塞病变是心绞痛和心肌缺血的发病机制，然而临床上10%～30%存在心绞痛症状的患者接受冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)检查后并未发现明显冠状动脉狭窄(冠状动脉狭窄<50%)[1]。一项研究表明，上述临床表现可能是冠状动脉微血管病变所致[2]。Likoff等[3]首次报道CAG未发现冠状动脉狭窄，但仍有典型心绞痛这一临床现象，具体机制尚不明确。Kemp[4]在临床实践中引入冠状动脉 X综合征这一模糊概念。Cannon和Epstein[5]引入了微血管性心绞痛一词。Kothawade和Bairey Merz[6]提出了冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction,CMD)这一新术语。一般认为，CAG只能观察到直径>500 μm的大血管，而微循环是指直径<150 μm的微动脉和微静脉之间的血液循环，冠状动脉血液大部分存在于微循环中。起初可能由于人们对冠状动脉微循环的结构和功能认识尚浅，没有评估微循环的方法，认为冠状动脉正常但仍发生心绞痛是一种罕见的疾病，通常起源于非心脏病且预后良好[7]。研究表明，CMD的发病率逐渐增加，罹患CMD患者的预后较差，且发生不良心血管事件的风险增加[8-9]。现就CMD的发病机制及可能的诊断技术和治疗策略予以综述。

1 CMD的病理生理学

1.1冠状动脉微血管的结构和功能 冠状动脉系统是由管腔逐渐缩小且功能不同的血管段组成的连续血管网络。近端大心外膜冠状动脉(管径>400 mm)过渡到前小动脉(管径100～400 mm)和较小壁内小动脉(管径<100 mm)，与冠状毛细血管床(管径<10 mm)直接相连。心外膜下冠状动脉血管主要发挥血流传导功能，在正常条件下对冠状动脉血流的阻力最小。相反，前小动脉、小动脉构成了冠状动脉微循环80%的阻力，负责调节和分配血流，以满足冠状毛细血管对局部组织代谢的动态需要[10]。

1.2冠状动脉微循环结构异常 冠状动脉微循环结构异常包括管腔阻塞、血管壁浸润、微血管重构、血管稀疏和血管周围纤维化。平滑肌细胞肥大和胶原沉积增加所致的中膜肥厚通常与内膜增厚有关，导致小动脉管腔面积缩小，常见于高血压病和肥厚型心肌病[11]。

1.3冠状动脉微循环功能异常 冠状动脉微循环功能异常包括内皮功能障碍、自主神经功能障碍和平滑肌细胞功能障碍[12]。功能异常可能由血管内皮受损或血管活性物质释放引起的冠状动脉前小动脉和小动脉扩张受损或微血管收缩增加所致，最新证据表明冠状动脉血管内皮功能障碍是CMD的重要原因[13]。内皮功能障碍包括内皮依赖性和非依赖性血管舒张异常。内皮细胞依赖性血管舒张异常多由血管内皮细胞通过释放血管活性物质(包括一氧化氮、前列腺素)引起，其中一氧化氮在调节平滑肌功能中起关键作用[14]。内皮功能正常时，乙酰胆碱和生理刺激(如运动)可引起冠状动脉心外膜血管扩张和微血管循环扩张，从而增加冠状动脉血流和心肌灌注。正常情况下乙酰胆碱通过诱导内皮一氧化氮释放引起血管扩张，而内皮功能障碍时，乙酰胆碱通过结合毒蕈碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞介导的反常血管收缩。内皮细胞非依赖性血管舒张异常的主要机制为血管活性物质通过刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的血管舒张异常[15]。研究表明，糖尿病、代谢综合征、血脂异常、高血压、肥胖、吸烟和心肌病的患者对罂粟碱、腺苷或双嘧达莫的舒张反应减弱，这些反应很大程度上取决于阻力血管介导的平滑肌松弛[8]。肥厚型心肌病的血管外压迫、雌激素缺乏、胰岛素抵抗等也是CMD的发病机制之一[16]。

2 CMD的诊断技术

无创诊断依赖于通过静息时和应激期局部和总体心肌血流、微血管阻力和冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)评估冠状动脉血管舒缩功能。CFR是一种冠状动脉血管运动功能障碍的测量方法，综合了心外膜冠状动脉狭窄、弥漫性动脉粥样硬化和微血管功能障碍对心肌组织灌注的血流动力学影响，其中CFR<2.0常作为CMD的诊断标准[17]。近年来，几乎所有的非侵入性心脏成像方法都已用于量化心肌血流量并提高了对微血管功能障碍的认识。

2.1用于诊断CMD的无创技术

2.1.1经胸多普勒超声心动图(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE) TTDE可用于定量测量冠状动脉在静息和舒张期的血流速度。通过脉冲多普勒仪记录静息状态下左前降支远端的冠状动脉血流速度后，静脉注射腺苷或双嘧达莫测量冠状动脉最大充血状态下的左前降支流速计算得出CFR，是冠状动脉血流量的替代指标。CFR是血管扩张后峰值冠状动脉血流速度与静息时冠状动脉血流速度的比值[18]。研究显示，通过TTDE获得的测量值与通过有创多普勒超声心动图获得的测量值具有相关性，且测量结果具有高度可重复性[19-20]。TTDE技术的优点是无创、省时、成本低、可重复检测和无电离辐射等。然而TTDE技术对操作者的要求较高，仅在评价左前降支的微血管功能方面可靠性良好。

2.1.2放射性核素心肌灌注显像(radionuclide myocardial perfusion imaging，MPI) MPI是根据心肌对放射性核素标记的心肌灌注显像剂的摄取情况反映冠状动脉血流分布状况，其摄取量与局部心肌血流灌注量和心肌活性成正比，可使正常或有活性的心肌显影，而坏死心肌及缺血心肌不显影或显影变淡。目前主要应用201TI和99Tcm-甲氧基异丁基异腈作为显像剂的单光子发射计算机断层扫描。通过心肌显影的状态可区分正常心肌、缺血心肌及坏死心肌，有助于在心外膜下冠状动脉无明显狭窄的情况下诊断CMD[21]。该技术存在无法定量测定CFR、空间分辨率低和放射性损伤的缺点，临床应用较少。Al Badarin和Malhotra[22]认为，MPI是诊断冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)最可靠的方法。

2.1.3正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET) PET是定量评估冠状动脉血管舒缩功能最有效且最准确的非侵入性方法[23]。PET成像方案包括静息和血管扩张剂-应激心肌灌注，每种方法均在注射血流放射性示踪剂(82Rb-RbCl和13N-NH3，均已获得美国食品药品管理局批准)后进行。对静息和压力图像的后处理可以量化局部和总体心脏的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，即能准确计算出每克心肌每分钟单位体积的血流[单位为mL/(min·g)]，并且还可以计算CFR。研究表明，在已确诊或疑似有心外膜阻塞性CAD患者中，MBF和应力MBF的降低与不良心血管事件的病死率高度相关[24]。MPI结合单光子发射计算机断层扫描和PET对CAD的诊断和危险分层有重要意义，且PET诊断价值高，具有定量评估心肌血流以改善危险分层的作用，可在老年人、育龄女性和糖尿病患者等特殊人群中使用[22]。PET用于定量无创测量MBF和CFR的准确性已在实验动物和人类中得到广泛验证，并且该技术的可重复性已得到充分证实[25]。近期PET技术在评估CMD患者疗效方面取得了重大进展，其作为非侵入性金标准将继续在CMD治疗的评估中发挥核心作用[26]。PET技术具有较高的灵敏度及可重复性、示踪剂的半衰期短，其缺点为耗时长、费用高、技术要求高及示踪剂损害等。

2.1.4心脏磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR) CMR已用于定量评估心肌灌注。与PET相同，成像方案包括静息和血管扩张剂-应激首次通过心肌灌注研究，每次均在注射钆造影剂后进行[25]。对静息和压力图像的后处理允许使用半定量心肌灌注储备指数或全定量(即CFR模型)对局部和总体心脏的心肌灌注进行量化，冠状动脉充血状态下MBF与静息状态下MBF的比值即为心肌灌注储备指数或CFR。与PET相比，CMR的后处理在技术上要求较高且耗时。钆造影剂对比增强可用于评估微血管灌注，是识别持续性微血管阻塞最准确的方法[27]。早期和晚期钆增强均可对微血管阻塞进行补充评估，传统上晚期钆增强是确定心肌坏死负荷的一种既定模式。有学者提出使用T1映射的无钆应力CMR方法用于检测和区分阻塞性心外膜CAD和CMD[28]。研究表明，降低的心肌灌注储备指数可用于评估CMD，并可预测预后，但数据有限[23]。CMR的时空分辨率较高，具有同时获得心脏解剖、心肌灌注与代谢、心脏结构功能、无电离辐射、扫描可用性广等特点，但缺点为耗时且技术要求高。

2.1.5动态心肌灌注CT 动态心肌灌注CT以类似CMR灌注成像的方式评估心肌血流量[25]。动态CT扫描在注射碘造影剂后进行，每一次扫描的预期心电图触发频率(每一次或每隔一次心跳)约30 s，以捕获造影剂每次通过心脏的图像。由于先前用于CMR血流量定量的数学模型已成功用于动态CT血流量计算，因此可将这些动态图集应用数学模型来计算生成绝对心肌血流量的估计值。动态心肌灌注CT技术的主要优点是CT优越的空间分辨率以及能够在一次检查中对心肌和冠状动脉进行准确解剖和功能评估，其缺点是辐射的剂量较高。冠状动脉CT血管成像血流储备分数是一种新兴的非侵入性成像评估冠状动脉狭窄严重程度的工具，较侵入性技术测量的血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)的诊断准确性更高，但尚未在大型临床试验中得到验证[29]。

2.2用于诊断CMD的侵入性技术

2.2.1选择性冠状动脉造影 选择性冠状动脉造影可通过心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级和TIMI血流计帧法评价心外膜冠状动脉显影速度。同时，通过TIMI心肌显影分级、心肌显影密度分级和TIMI心肌灌注帧数法评价心肌显影速度，进而评估冠状动脉微血管功能。这些方法中大部分为半定量间接评价CMD的方法，其中TIMI血流分级的准确性易受多种因素影响，有利于筛查，但灵敏度低。心肌灌注帧数计算为定量的评价方法，较心肌灌注分级的灵敏度更高，目前正在临床推广应用[30]。

2.2.2侵入性冠状动脉血流储备(invasive coronary flow reserve,iCFR) iCFR最常使用的评估方法为冠状动脉内多普勒血流尖端导丝或热稀释法技术，测量静息状态和冠状动脉导管插入过程压力下冠状动脉的血流速度，以及对腺苷(非内皮依赖性)或乙酰胆碱(内皮依赖性)血管舒张的反应[31-33]。将CMD背景下的微血管性心绞痛定义为心肌缺血、无阻塞性CAD、iCFR异常或对乙酰胆碱的微血管痉挛[34]。在疑似缺血的患者中腺苷刺激的iCFR降低与不良心血管事件风险增加有关[35]。多普勒血流测量的微血管功能受损与ST抬高型心肌梗死患者长期心源性死亡风险增加有关[31]。研究表明，多普勒血流测定的CFR与非侵入性技术PET衍生的CFR优于热稀释法技术测得的CFR[36]。

2.2.3微血管阻力指数(index of microvascular resis-tance，IMR) IMR是测量最大充血时微循环阻力的一种方法，将狭窄病变远端冠状动脉压力除以最大充血期间平均通过时间的倒数(1/T)，即压力与流量比值。IMR需要使用压力-温度传感器的冠状动脉导丝，以便同时测量冠状动脉压力和充血流量。IMR是目前冠状动脉微血管功能障碍的最佳指标，重复性好且不受静息时血流动力学参数或心外膜狭窄影响，更加直接地测量冠状动脉微循环功能[37]。目前，IMR测量值与心血管事件的关系尚不明确，尚无公认的IMR正常值或诊断切点。在稳定的非阻塞性动脉粥样硬化患者中，IMR异常与较差的冠状动脉疾病结局有关[38]。

2.2.4FFR FFR是一种基于压力的冠状动脉血流损伤评估指标，提供了血流限制和狭窄水平的生理性阻塞的替代测量方法，表示为充血期间冠状动脉狭窄远端的冠状动脉压力与主动脉压力的比值，通常使用扩血管剂腺苷诱导。一项随机对照试验发现，与单纯药物治疗策略相比，使用FFR指导的冠状动脉血运重建临床决策的不良心血管事件发生率显著降低[39]。另一项研究针对有冠心病危险因素的稳定型心绞痛患者，采用CMR与FFR分别指导的冠状动脉血运重建策略进行比较，结果表明CMR组的冠状动脉血运重建发生率低于FFR组，且在随访1 年时CMR在心脏主要不良事件方面不劣于FFR指导的初步治疗[40]。此外，FFR的使用已纳入稳定型心绞痛患者的管理指南[41]。研究发现，FFR易受到 CMD和弥漫性动脉粥样硬化引起的最大可实现血流限制的影响，可能使FFR呈假正常化，因此将FFR作为评估冠状动脉血流损伤的指标仍有待商榷[29,42]。

2.2.5瞬时无波型比率(instantaneous wave-free ratio，iFR) iFR是利用瞬时波强分析识别晚期舒张期瞬时“无波”期(此时微血管阻力稳定且最小)测定病变两侧压力，即为狭窄远端平均冠状动脉压力与主动脉平均压的比值，计算得出iFR。iFR是一种压力源性狭窄严重程度指标，在舒张期不依赖冠状动脉充血剂(腺苷等指标)即可获得。这种跨狭窄压力梯度是冠状动脉狭窄严重程度的一种准确测量方法，且与FFR密切相关。此外，在两项大型随机临床试验中，iFR引导的冠状动脉血运重建策略(iFR<0.89)不低于FFR指导的冠状动脉血运重建方法(FFR<0.80)，且在随访1年期间的不良心血管事件方面被证明是非劣效的[43-44]。

3 CMD的治疗策略

迄今为止，CMD的治疗方案尚未完全明确，因为其病理生理学是多因素的，通常存在重叠的表型，在一些患者中CMD可能是原发性异常，而在另一些患者中则是继发性病理特征。由于缺乏标准化诊断、样本量小、没有涉及同质患者组的大型随机对照研究、临床改善证据不足等使得其难以产生循证推荐，所有没有专门针对CMD的有效疗法。目前CMD患者管理方法包括以下策略。

3.1潜在心血管疾病危险因素的管理 大多数原发性CMD患者具有内皮功能障碍，且大部分存在无阻塞性CAD[45]。对于合并动脉粥样硬化危险因素的CMD患者，应先彻底解决心血管危险因素，以便减慢冠状动脉粥样硬化的进展并预防未来不良心血管事件，包括戒烟、控制体重、血压管理、糖尿病、相关代谢异常的治疗、血脂管理、地中海饮食和定期体育锻炼、改善久坐的生活方式等[46]。优化药物治疗与稳定性CAD患者的心肌缺血减少有关，远远超过了药物对动脉粥样硬化斑块负荷的消退，且大部分与改善冠状动脉微循环功能相关[47]。

3.2抗血小板和降脂治疗 动脉粥样硬化与CMD密切关联，而临床中阿司匹林多作为抗动脉粥样硬化的常用药物之一。同时，小剂量的阿司匹林也是非阻塞性CAD患者治疗过程中的重要组成部分[41]。美国心脏病协会在慢性稳定型心绞痛指南中建议对心肌缺血和无梗阻性CAD患者使用阿司匹林，但此建议并未全面推广[48]。对于动脉粥样硬化患者，尤其存在CMD时，应考虑开始或强化他汀类药物治疗[41]。他汀类药物对冠状动脉和外周血管内皮功能有显著的非靶向作用，其抗炎和抗氧化特性可能减少冠状动脉斑块[49-50]。已有证据表明，他汀类药物单独或与其他药物联合使用对冠状动脉内皮或血管平滑肌功能障碍患者有益，包括非阻塞性CAD患者[51]。

3.3抗心肌缺血的治疗 ①当没有β受体阻滞剂的禁忌证时，应优先使用第三代β受体阻滞剂，如奈比洛尔和卡维地洛。研究表明，与美托洛尔相比，奈比洛尔能更好地改善微血管功能障碍[52]。卡维地洛为α、β受体阻断剂，可通过调节血浆内皮素-1和一氧化氮水平改善血管内皮功能，从而增加CFR[53]。②钙通道阻滞剂已被证明能够通过增强一氧化氮合酶活性改善内皮功能，增加内皮细胞抗氧化能力，应作为心外膜冠状动脉血管痉挛的首选治疗策略[54]。如果单药治疗效果欠佳，可与β受体阻滞剂联合应用。③硝酸盐在CMD中没有显示出积极作用，短效硝酸盐药物可有效缓解静息时心绞痛的发作，而对长效硝酸盐类药物的研究显示其可能会加重内皮功能障碍，不推荐用于CMD患者的治疗[55]。④血管紧张素转换酶抑制剂可以改善运动耐量和心绞痛症状[56]。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可改善动脉粥样硬化或糖尿病患者的冠状动脉内皮功能[57]。⑤尼可地尔具有类硝酸酯作用，是独特的双重钾离子通道开放剂，它能降低缺血再灌注对ATP敏感性钾通道的影响，并能全面改善外周血管内皮功能，因此可作为CMD的首选推荐药物[58]。⑥其他，雷诺嗪是一种晚期钠通道阻滞剂，可通过减少钠和钙超载改善心肌灌注，从而改善心肌细胞舒张强度，减少心肌缺血[59]。伊伐布雷定通过影响窦房结起搏电流降低心率，导致舒张期延长并改善冠状动脉灌注[60]。但近年来随机对照试验表明，雷诺嗪和伊伐布雷定并未改善CMD患者的心绞痛症状或冠状动脉微血管功能[61-62]。法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂和强效的冠状动脉扩张剂，可通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，同时可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，可用于管理心外膜冠状动脉痉挛，也已被证明对CMD患者有效[63]。曲美他嗪是一种代谢调节剂，可在心肌缺血时将心肌代谢从脂肪酸氧化状态转移到改善心肌代谢状态，从而有效改善症状和运动能力[64]。⑦中药治疗。通心络可通过调节一氧化氮/内皮素-1平衡及抑制Rho激酶活性改善冠状动脉痉挛、防治心绞痛，麝香保心丸、丹参多酚酸盐对CMD具有改善作用，但具体机制暂不明确[65]。在临床治疗中，应根据患者的不同发病机制进行个体化治疗。

4 小 结

CMD是冠状动脉微循环结构和功能异常的综合表现，涉及患者人群广泛，包括无阻塞性CAD和阻塞性CAD的患者等，并与不良心血管事件风险增加相关，现已经逐步被人们认识和关注，也将成为未来冠心病治疗的新突破点。近年来，随着心肌缺血诊断和CFR及冠状动脉血流动力学检测的发展，临床医师能在临床实践中更好地鉴别CMD患者，但临床结果可能表现为假性正常化，仍需要进一步研究，以便在疾病的早期阶段识别出CMD患者。目前虽然在CMD的治疗方面取得了一定进展，但针对新的治疗策略对CMD的治疗效果和安全性以及不同原因造成的CMD如何进行精准治疗达到最大获益的研究仍需积极探索，以改善患者预后并预防不良事件的发生。