右美托咪定对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用的相关机制

王立萍 郭 红 朱雪莲 王生超 孟祥博

佳木斯大学，黑龙江省佳木斯市 154007

研究显示右美托咪定在围术期应用能够使不良心血管事件发生率和患者的死亡率有效降低[1]。近年来，随着人口老龄化和社会压力的增加，急性心梗的发病人数明显升高而且呈现年轻化的发展趋势。恢复血运重建术是目前治疗急性心肌梗死的主要方法，而缺血再灌注损伤(I/R) 是影响治疗过程的主要危险因素。如何有效降低缺血再灌注损伤(I/R)，提高患者治疗的安全性，增加患者的满意度，成为麻醉医师需要关注的一个问题。大量的研究数据显示右美托咪定对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)[2-4]有益，其机制可能与减轻细胞凋亡、抗氧化应激及消除炎性反应作用有关。现就右美托咪定对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其相关机制予以综述。

1 MI/RI的主要机制

1.1 氧化应激 氧化应激指机体在手术创伤以及各种刺激因子的存在, 包括氧自由基在内的各种活性分子产生过多,超出了机体对过氧化物清除的能力, 破坏了氧化与抗氧化系统间的平衡,造成了机体组织的氧化损伤[5]。氧化应激的发生可导致细胞膜肿胀、破裂甚至死亡, 进而使心肌细胞严重受损[6]。缺血区早期活性氧族(ROS)水平升高可导致组织损伤, 组织损伤产生的炎性细胞在缺血心肌细胞再灌注后可加速产生ROS, 形成ROS堆积，从而导致了心肌缺血再灌注相关并发症发生率的增加[7]。因此对于围手术期如何更好地安全合理用药，减弱机体对创伤性刺激的反应(包括机体本身存在的应激反应和手术操作引起的反应)已成为关注的热点。

1.2 细胞凋亡 经研究发现,细胞凋亡是MI/RI产生的重要机制之一[8]。心肌细胞组织的过度凋亡会引起MIRI发生过程中心肌产生再次损伤, 并且细胞凋亡在缺血再灌注损伤的早期就会发生, 参与了其中的整个病理生理过程。细胞凋亡涉及一系列基因的激活、表达以及调控，是细胞自主的死亡。目前研究得出, 参与凋亡的主要调控基因有p21、Fas、p53、热休克蛋白、原癌基因以及caspase家族蛋白酶。调控基因又可以被分为抑制凋亡和促进凋亡。具有抑制凋亡功能的基因主要有Bc1-2、IAP、EIB；具有促凋亡功能的基因主要有Fas、p53、Bax等。在现有的研究中, 抑制凋亡基因Bc1-2和促进细胞凋亡基因Bax常被用作检测细胞凋亡的明确指标。部分研究显示Bcl-2及Bax自身水平的表达高低不足以反应细胞凋亡的程度，它们之间的比值大小与心肌细胞凋亡水平有明确相关[9-10]。薛凯凯等[11]研究显示，在体外循环(CPB)结束时Bcl-2、 Bax与主动脉阻断前相比明显升高，Bcl-2/Bax降低，由此可见, 细胞凋亡参与了MI/RI的发生。

1.3 炎性反应 MIRI的另一重要机制是炎性反应。激活的巨噬细胞在机体受到刺激后会在早期炎性反应过程中产生TNF-α,发挥关键始动作用、刺激机体激活细胞因子级联反应的重要物质，此外TNF-α的升高还会促进其他炎性因子的释放，使血管内皮的通透性增加，促进氧自由基的合成、释放，加重MIRI的病情[12]。IL-6是活化的单核细胞产生的，是一种急性相反应促进因子。淋巴细胞和内皮细胞等都能在相应的刺激下产生 IL-6，术后的应激损伤和炎症反应都与急性相反应有关[13]。黄海等[14]研究中发现 IL-6和TNF-α的水平在主动脉开放后明显升高，并在体外循环(CPB)结束后16h(T4)达到峰值。在主动脉开放后各时间点测得数据显示，右美托咪定预处理联合后处理组 TNF-α 和IL-6 血浆浓度较单一的预处理或者后处理组低。由此证实，右美托咪定能够有效地缓解心肌缺血再灌注后的炎性反应，预处理联合后处理效果更佳。另外，IL-1β同样是在缺血再灌注损伤早期就可以出现的炎性介质。缺血再灌注会近一步促进心肌细胞产生IL-1β，导致炎性损伤。与此同时，增加的IL-1β也会加重缺血再灌注损伤，造成恶性循环[15]。由此可见，MIRI的发生涉及多个机制共同参与，与氧化应激、细胞凋亡、炎性反应等密切相关。

2 DEX减轻MI/RI发生的机制

参与MI/RI发生的机制有很多, 现有的研究证明可能与氧化应激、细胞凋亡以及细胞炎性反应等有关。国内外大量的研究证实右美托咪定还可通过减轻氧化应激反应、抑制细胞凋亡, 减轻炎性反应等病理生理过程, 对重要脏器发挥保护作用。

2.1 减轻心肌氧化应激 研究显示，当相应的器官发生缺血—再灌注时, 体内高活性分子如活性氧自由基会大量释放,大量的有毒脂质过氧化产物产生，超出了氧化物的清除能力，引起一系列的新陈代谢失常和免疫功能降低, 导致组织损伤。Guler等[16]研究发现,与DEX组相比，MI/RI组丙二醛和谷胱甘肽过氧化物酶水平明显升高。另有研究证实, 在心肌细胞缺血后用DEX处理可缓解I/R诱导的超氧化物歧化酶活性,并通过一系列的病理生理反应, 使患者体内的丙二醛水平降低, 起到心脏保护作用[13]。王宇恒等[17]研究表明，DEX能通过上调细胞中HO-1蛋白的表达，发挥抗氧化应激损伤的作用。 因此得出, DEX能够增强抗氧化系统, 减少氧化应激的发生, 达到减轻MI/RI的目的。但目前在相关的研究中, DEX对减轻MI/RI氧化应激的研究还不够成熟, 还需进行大量的研究阐明其分子机制。

2.2 抑制心肌细胞凋亡 细胞凋亡是由相关的凋亡信号及其转导通路共同参与的，也是促成MIRI发生的主要机制之一。MIRI 的损伤程度也可以用心肌梗死面积来反映[18-19〗。张世平等[20]的研究中显示，右美托咪定预处理的大鼠梗死区心肌/缺血未梗死心肌(AN/AAR) 明显低于正常大鼠心肌缺血再灌注组，提示右美托咪定对正常大鼠的心肌梗死面积有缩小作用。并且再灌注结束后对血中NO 浓度的测定结果发现：MIRI组中NO浓度明显低于右美托咪定预处理组。由于NO具有抗血栓、抗增生、促血管生成、抗凋亡、抗炎等作用，故NO可能是右美托咪定对MIRI发挥保护作用的关键因素。但右美托咪定诱导NO浓度升高的具体机制有待进一步研究。与此同时，在对糖尿病大鼠缺血再灌注的研究中，右美托咪定组AN/AAR明显降低，说明在并发糖尿病的基础上，右美托咪定仍能通过抑制细胞凋亡实现对大鼠MIRI 的防护作用。

2.3 抑制炎性反应 TNF-α和IL-6是常用的炎症检测指标。张玉辉等[21]通过实验研究指出，DEX 通过减少炎性因子IL-6和 TNF-α的释放，改善心脏瓣膜置换术患者的MIRI。任国强等[22]研究得出，Dex 能够通过降低心肌组织中炎性因子 IL-6、TNF-α的释放来缓解炎性损伤；通过降低MDA的含量，而增强SOD的活性减少氧化应激。同时在此实验中，Dex组中NF-κB蛋白表达下降，而HO-1 蛋白的表达升高。NF-κB是细胞内重要的核转录因子，参与机体的炎症反应、免疫应答，NF-κB过度激活会引起相应脏器的炎症变化。HO-1具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和免疫调节等作用，在抑制炎性反应和氧化应激中扮演重要角色。提示 Dex也能通过下调NF-κB的表达和上调HO-1的表达，来减轻离体心脏I/R过程中的炎性反应和氧化损伤。在糖尿病大鼠的研究中也发现，Dex组血清TNF-α和IL-1β水平均低于I/R组，提示右美托咪定能够降低炎性因子水平，缓解大鼠MIRI引起的炎性反应[20]。

综上所述, 大量研究证实,MI/RI的机制与氧化应激、细胞凋亡及炎性反应等有密切相关性。DEX除了具有镇静、镇痛等作用外, 还可通过减轻氧化应激、减轻炎症反应、减少细胞凋亡等多方面的作用从而达到减轻MI/RI目的, 有益于心肌的预后。未来，我们还需要做大量的研究去探索DEX的器官保护作用，以供临床应用。