性激素与缺血性脑卒中关系的研究进展

王丹，殷梅

(昆明医科大学第二附属医院神经内科，昆明 650101)

脑卒中发病率呈逐年上升趋势，每年全球约有3 300万人发生脑卒中，其中缺血性脑卒中约占87%，且随着年龄的增长而增加，但女性的发病率低于男性[1]。有研究显示，性别因素对缺血性脑卒中的预后有重要影响，女性血管病和动脉粥样硬化性脑卒中的发病率通常较低[2]。Murphy等[3]发现，动物实验较临床试验更容易检测到与性别相关的脑卒中结局。女性脑卒中的发病率较低，主要由于性激素尤其是雌激素的保护作用，但到更年期时这种模式会发生变化，绝经成为女性脑卒中风险的转折点，女性绝经后脑卒中的发病率较绝经前显著升高，绝经后5年，女性体内的雌二醇水平显著降低[4]。流行病学研究显示，随着年龄的增长，女性脑卒中的发病率逐渐超过男性且发病情况及预后更差，绝经前女性脑卒中的发病率低于男性，但在绝经过渡期，女性脑卒中的发病率为男性的2倍[5]。而这种性别的差异可能与性激素水平相关。有研究表明，性激素与缺血性脑卒中存在一定关系[6]，与同龄男性相比，绝经前女性缺血性脑卒中的发病率较低，而绝经后这种性别差异相对缩小[7]。性别、性激素对缺血性脑卒中的发生、发展有不同的影响，现就性激素与缺血性脑卒中关系的研究进展予以综述。

1 性激素概述

性激素由胆固醇衍变而来，又称为类固醇激素或甾体激素。性激素包括雌激素、雄激素、孕激素和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)等。雌激素和孕激素主要由卵巢产生，而雄激素主要由睾丸的间质细胞分泌，性激素的分泌活动受下丘脑-垂体-性腺的调节。雌激素分为雌酮、雌二醇和雌三醇，这3种雌激素具有不同的雌激素作用力，其中雌二醇的效力最强，其次为雌酮，雌三醇最弱，雌激素在心脑血管疾病中具有一定的保护作用[8]。孕激素分为孕酮和17-羟孕酮，其中孕酮最为重要，它是一种由胆固醇合成的类固醇激素，也可以由神经元和胶质细胞合成，并且可以作为神经肽[9]。孕酮主要作用于子宫，在调节受精卵着床和维持妊娠正常进行过程中起重要作用。FSH可促进卵泡成熟和雌激素合成，游离雌激素负反馈抑制垂体分泌FSH。雄激素分为睾酮、雄烯二酮、双氢睾酮和脱氢表雄酮，以睾酮为主，睾酮本身无活性，需通过5α-还原酶活化为5α-双氢睾酮[10]。少量的睾酮被芳香化酶细胞色素P450酶氧化为17β-雌二醇，5α-双氢睾酮和17β-雌二醇均具有生物活性，介导与睾酮有关的活动，只有一小部分睾酮保持未结合形式，在血液中自由循环，游离的睾酮能够通过血脑屏障并到达脑组织；睾酮具有抗氧化活性，对脑微血管有保护作用，是神经可塑性的有效刺激剂，这些主要是通过雌激素合成酶(芳香化酶细胞色素P450酶)的催化活性将少量睾丸激素转化为雌二醇而介导[11]。

2 性激素与缺血性脑卒中的相关性

2.1雌激素与缺血性脑卒中 雌激素对脑卒中的发生及预后有积极的保护作用。雌激素可降低女性冠心病和脑梗死的发生率，减轻脑组织缺血损害效应。研究表明，雌激素及其受体在调节生殖系统以外的行为和生理事件中起重要作用，包括免疫、骨骼、心血管和中枢神经系统[12]。Pappa等[13]对302例因急性缺血性脑卒中住院的绝经后妇女进行研究发现，更高的雌二醇水平与脑卒中的严重程度、1个月的病死率以及不良功能结局有关。绝经后的女性以雌二醇水平迅速降低为主，女性脑卒中患者体内的雌二醇水平显著低于健康的绝经后女性[14]。研究显示，体内雌二醇水平越低，患者梗死面积越大，神经功能缺损评分越高，病情越重，绝经后的脑梗死患者血脂代谢紊乱和梗死的严重程度均与体内雌二醇水平密切相关[15]。β-雌二醇可通过抑制酸敏感离子通道蛋白的表达及通道功能，保护神经元免受酸中毒介导的神经毒性和缺血性脑损伤[16]。雌激素主要通过调节多种信号通路在女性缺血性脑卒中患者中发挥保护作用。已有研究提出了雌二醇在脑缺血和神经退行性疾病中的神经保护机制，但这些机制大多涉及雌二醇与其同源的受体(包括雌激素受体α、雌激素受体β或G蛋白偶联雌激素受体)的相互作用，这些受体不均匀地分布于整个大脑、不同类型的细胞以及细胞间，而这些分布差异可能使雌二醇通过选择相应的配体在缺血损伤中发挥保护作用，其机制主要包括：雌二醇主要通过雌激素受体α起作用，以增加促存活基因B细胞淋巴瘤-2的转录，并可降低促凋亡蛋白水平；雌二醇还可阻止细胞色素C从线粒体释放，阻止胱天蛋白酶3的激活，增加转化生长因子-β1和胰岛素样生长因子1受体激活；增加胞外信号调节激酶活性，抑制促凋亡的蛋白激酶通路；通过增加内皮型一氧化氮合酶和前列环素合酶而导致血管舒张，从而增加一氧化氮和前列环素水平；减少线粒体的代谢，同时伴随着自由基清除剂超氧化物歧化酶产生的增加；促进内皮细胞增殖、血管生成以及反应性星形胶质细胞增生；雌二醇作用于雌激素受体β可抑制核因子κB信号转导，减少环加氧酶2的产生，并抑制T细胞在大脑中的积聚[17-19]。另外，雌激素可降低脑缺血损伤相关的生物学效应，其机制主要包括：雌激素可以降低血脂水平，减少动脉粥样硬化的发生，降低血栓形成的风险；雌激素通过增加脑缺血区的血液供应，防止脑缺血损伤程度加重；雌激素可减少钙离子内流，从而减少一系列相关的生理作用；雌激素通过抑制淀粉样变性保护神经细胞，减少脑缺血导致的认知功能障碍[15]。

雌二醇还对缺血后细胞因子的产生有调节作用。有研究显示，雄性大鼠注射雌二醇后，通过雌激素受体激活，降低白细胞介素-1的水平(白细胞介素-1是一种与缺血病理生理密切相关的促炎症细胞因子)；雌二醇介导白细胞介素-1的减少与梗死体积的减少同时发生，给去卵巢雌性大鼠立即注射相似性雌二醇，可诱导单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子的中枢和外周分泌减弱[20]。

2.2孕激素与缺血性脑卒中 孕酮促进缺血性脑卒中患者的病情进展，可能通过激活星形胶质细胞，增加超氧化物阴离子和凋亡细胞来实现。卢桂兰等[21]对103例急性缺血性脑卒中患者进行研究发现，在正常体检者、缺血性脑卒中患者和进展性脑卒中患者中，孕酮及催乳素水平逐渐增高且差异有统计学意义，说明孕酮及催乳素在缺血性脑卒中的发展过程中起到了一定作用；而进展性脑卒中患者孕酮、催乳素水平更高，说明孕酮、催乳素可能是诱发缺血性脑卒中的危险因素，且与疾病的严重程度呈正相关。孕酮在缺血性脑卒中中的作用主要包括以下几点。①神经保护：与雌激素类似，女性绝经后孕酮水平降低，但男性没有出现这种情况，大多数脑卒中和创伤性脑损伤研究报告均显示孕酮具有神经保护作用[9]；另外，孕酮可减少神经元的损伤和凋亡，改善脑部血供及脑功能，同时能通过稳定血脑屏障，调节与水肿有关的水通道蛋白，减少脑卒中后脑组织水肿，降低脂质过氧化；而孕酮的代谢物可通过减少促凋亡酶、促炎因子和蛋白的表达以及增加抗凋亡酶，调控神经营养因子和内皮舒张因子的表达，保护外围的神经元，减轻神经元的凋亡[22]。②减轻炎症反应：孕酮可降低白细胞介素-1和转化生长因子-β2的水平，提高线粒体的代谢率，从而减少活性氧类的产生。③细胞反应：孕酮还能促进内皮细胞增殖，促进血管生成，并能减少反应性星形胶质细胞增生，抑制胱天蛋白酶3和核因子κB的激活[9]。因此，高孕酮水平可能与缺血性脑卒中有关，且孕酮在缺血性脑卒中的发生、发展过程中具有重要作用。

2.3FSH与缺血性脑卒中 FSH可促进卵泡成熟和雌激素合成，游离雌激素负反馈抑制垂体分泌FSH。在绝经前，当雌激素水平仍然正常时，血清FSH已高于正常水平，与雌激素不同，FSH可以促进脂肪生成和脂肪储存[23-24]。脂肪组织是胆固醇的主要储存库，可分泌促炎分子(如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)，这些分子与动脉粥样硬化斑块的发展及胰岛素抵抗有关[25]。绝经后女性的FSH水平也与患心脑血管疾病的风险相关[26]。FSH效应的影响是非线性的，且可能是心脑血管疾病的风险因素。与绝经前相比，绝经后妇女的血液样本中FSH和血管细胞黏附分子(一种与动脉粥样硬化病变相关的黏附分子)水平升高，且FSH与血管细胞黏附分子呈正相关，一项体外实验证明，FSH可以升高内皮细胞中的血管细胞黏附分子水平，并增加人单核细胞与内皮细胞的黏附[27]，表明FSH在绝经后妇女心脑血管疾病的治疗中可能起相反的作用。

2.4雄激素与缺血性脑卒中 睾酮对缺血性脑卒中的神经保护机制可能是抑制氧化分子的产生，增强脑组织的酶促抗氧化能力，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路，提高细胞存活率，抑制促凋亡蛋白，改善脑神经元和血脑屏障的完整性[28]。研究显示，低睾酮水平与低生存率相关，入院时睾酮水平较低的男性更容易发生脑卒中，而且全因病死率较高[29]。与女性的神经保护作用相反，脑卒中男性由于进行性睾酮缺乏导致缺血性脑卒中预后不佳。一项针对一般人群的荟萃研究发现，极低的内源性睾丸激素水平与男性高脑卒中风险相关，睾丸激素水平低的男性患者发生缺血性脑卒中的风险更高[30]。与FSH一样，过量雄激素对脂质体也有不利影响，睾酮可降低高密度脂蛋白水平，升高三酰甘油、低密度脂蛋白和总胆固醇水平。在Quillinan等[31]的研究中，双氢睾酮水平的增高与啮齿动物梗死面积的大小存在显著的剂量-反应关系，如果给予啮齿动物低剂量双氢睾酮，可减小梗死面积，但较高剂量则增加梗死面积，生理浓度的睾酮可通过脑芳香化酶活性及相关的细胞和分子机制，减轻脑梗死和细胞损伤，改善脑卒中后的运动功能和认知功能障碍。睾酮代谢物或前体(如脱氢表雄酮和脱氢表雄酮硫酸盐)可以诱导凋亡信号，并重新形成胶质增生或瘢痕组织，虽然需要耗费一定的时间，但可减缓缺氧性细胞损伤在梗死区的扩散[32]。双氢睾酮的高水平和低水平均是有害的。睾酮积极的神经保护属性可能会超过其负面影响，这依赖于许多其他相互作用的药物(如5α还原酶抑制剂)以及大脑中内分泌系统与非内分泌雄激素的动态平衡[33]。

3 性激素在缺血性脑卒中动物模型中的替代治疗

3.1雌激素替代治疗 雌激素疗法是激素替代疗法的一种形式，是缓解绝经期伴随的不适症状的有效方法。雌激素在缺血性脑卒中中有神经保护作用，在动物实验中，卵巢切除后的雌性大鼠或小鼠应用雌激素治疗后可出现神经保护作用，主要表现为梗死体积减小、癫痫发作减少和运动(行为)改善，而直接给予β-雌二醇可以减轻动物脑卒中后的脑损伤[34]，这可能与β-雌二醇对氧化应激、兴奋性毒性和炎症反应的神经保护作用有关[35]。另有研究显示，短期使用小剂量雌激素治疗的好处大于相关风险，用17β-雌二醇或其无活性立体异构体17α雌二醇进行替代治疗，均可减小雌性动物的梗死体积[36]。虽然以往研究显示，雌激素均是在缺血性损伤的前几天至1周内给予的，但近年的研究表明，在损伤后3 h给予雌激素仍可发挥保护作用[37]。Suzuki等[20]的研究显示，卵巢切除术后雌激素治疗的时机决定了其神经保护和抗炎作用的功效，在卵巢切除后立即给予低生理水平的雌二醇会产生神经保护作用，但在卵巢切除后10周再给予雌二醇则不会产生显著的神经保护作用。给予低雌激素水平时间的延长会损害雌二醇保护缺血脑组织的能力，同时也会阻止其抗炎作用。

3.2雄激素替代治疗 随着男性年龄的增长，雄激素水平逐渐降低，神经内分泌功能衰退。雄激素疗法，特别是睾酮疗法可用于雄激素缺乏症的治疗。睾酮在脑卒中发作前或发作后对脑组织造成的神经保护或神经损伤效应，取决于治疗的数量和剂量/时机[33]。在急性脑梗死时使用抗雄激素药物，可能会阻碍受损神经元的恢复。Vigen等[38]研究表明，已知有心血管风险的男性如果接受睾酮治疗，脑卒中的风险会增加。然而，另外两项研究表明，在相对健康的男性中，睾酮替代疗法与脑卒中风险之间存在相反的关系[39-40]。因此，建议对睾酮疗法采取一种谨慎的态度，特别是有潜在危险因素的男性。给予雄性啮齿类动物注射睾酮可增加睾丸芳香化酶水平，这种反应产生的雌二醇可以正向调节神经保护和修复所涉及的神经营养因子[41]。近年一项研究表明，睾酮水平降低与视前内侧区域的血脑屏障通透性、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活以及炎症介质的上调有关，用睾酮替代治疗30 d后可以恢复去势雄性小鼠血脑屏障的通透性、紧密性，并减轻炎症[42]。然而，动物模型与人体存在较大差异，仍需要大量的临床研究加以证实。

4 小 结

脑卒中是我国致残率、致死率较高的常见病，目前有大量与脑卒中相关的生物学标志物的研究。各种性激素与脑卒中之间存在一定的关系，内源性和外源性激素(雌激素、孕酮和睾酮)对脑卒中的结局有着深远的影响，目前已成为研究的焦点。这些研究可用于评估脑卒中的危险因素和治疗方案，因此临床医师应提高脑卒中与激素水平之间关系的认识。目前仍缺乏大量的系统评价及临床研究，期待未来能增加性激素在脑卒中患者中的临床试验研究。