乌司他丁、生长抑素与早期肠内营养支持三联疗法在重症急性胰腺炎中的应用效果分析

邹涛，方寅

(芜湖市第一人民医院急诊外科，安徽 芜湖 241000)

重症急性胰腺是由多种因素引起的胰腺及其周围组织被激活的胰蛋白酶、胰淀粉酶等胰酶自身消化而导致的炎症坏死性疾病，在临床中较为常见，具有起病急、发展快、预后差等特点，可引发多器官功能障碍，治疗难度较大，死亡率高达20%～30%[1]。肠道功能紊乱是重症急性胰腺炎患者最常见的脏器功能障碍，其可通过释放入血的肠源性细菌及内毒素增加炎症因子的释放进而加重胰腺炎的炎症反应，提倡给予此类患者乌司他丁联合早期肠内营养支持治疗，以期通过抑制消化酶的分泌进而抑制早期细胞因子的瀑布效应[2]，从而减轻机体炎症反应，并提供患者所需能量及营养物质，加快消化道功能的恢复[3-4]。然而，有研究显示，生长抑素作为一种生长激素释放抑制剂，可通过直接抑制胰腺外分泌而减少胰酶分泌，进一步减轻机体炎症反应[5]。本研究主要探讨乌司他丁、生长抑素与早期肠内营养支持三联疗法在重症急性胰腺炎患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年10月至2019年10月芜湖市第一人民医院急诊外科收治的87例重症急性胰腺炎患者作为研究对象，按照干预方法不同分为研究组(n=44)和对照组(n=43)。两组患者性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经芜湖市第一人民医院伦理委员会审核批准,患者均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①符合《急性胰腺炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[6]中重症急性胰腺炎的诊断标准，且无手术指征；②发病72 h内入院，急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ,APACHE-Ⅱ )评分在8分以上。排除标准：①既往有急性胰腺炎病史；②由创伤、腹部肿瘤等引起的重症急性胰腺炎；③入选前1个月有抗炎或抑制胰酶分泌类药物治疗史；④合并有严重内分泌、免疫系统等疾病；⑤合并有恶性肿瘤；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦对本研究所用药物过敏或过敏体质；⑧依从性较差，无法配合全程治疗。

1.3治疗方法 两组患者均予以常规对症治疗：明确胰腺炎发病诱因以及是否合并急性呼吸窘迫综合征、休克等并发症，并予以对症处理，纠正原发疾病，防治并发症；行禁食、胃肠减压、抗感染、维持水电解质平衡以及镇静止痛、解痉、吸氧或机械通气等治疗，以改善临床症状。

对照组患者予以乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，批号：031908054)联合早期肠内营养支持治疗，注射用乌司他丁10万U+5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl注射液500 mL静脉滴注，每日2次，治疗过程中根据患者病情改善情况逐渐减少用量；置入螺旋式鼻腔空肠喂养管，由液体泵经喂养管向肠内注入营养混悬液(华瑞制药有限公司生产，批号：80NG452)，输注速度由40 mL/h逐渐增加至125 mL/h，剂量由500 mL/d逐渐增加至1 500～2 000 mL/d，每500毫升营养混悬液加入8 g复合膳食纤维(不可溶性膳食纤维与可溶性膳食纤维以2∶1配比)，连续治疗10 d。

表1 两组重症急性胰腺炎患者基线资料比较

研究组在对照组的基础上联合应用生长抑素(深圳翰宇药业股份有限公司生产，批号：1107191107)治疗，注射用生长抑素6 mg+5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl注射液50 mL 24 h持续静脉微量泵入，治疗过程中根据患者病情改善情况逐渐减少用量，连续治疗10 d。

1.4观察指标 ①比较两组患者腹痛改善时间。②分别于治疗前及治疗第3、7、10天，采用APACHE-Ⅱ评分法评估患者病情严重程度，包含生理学指标、慢性健康状况及年龄3个维度，总分为71分，分值越高表示病情越严重[7]。③分别于治疗前及治疗第3、7、10天，抽取患者晨起空腹静脉血5 mL，以离心半径10 cm，3 000 r/min离心15 min，取上清液，采用速率法检测血清淀粉酶(amylase，AMY)、脂肪酶(lipase，LPS)水平，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(interleukin，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，免疫化学发光法检测降钙素原(procalcitonin，PCT)水平。

2 结 果

2.1两组患者腹痛改善时间及APACHEⅡ评分比较 研究组患者腹痛改善时间明显短于对照组[(2.43±0.78) d比(3.62±1.23) d](t=5.402，P<0.001)。治疗前后APACHEⅡ评分的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间APACHEⅡ评分的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；APACHEⅡ评分的组间和时点间存在交互作用(P<0.01)，两组患者APACHEⅡ评分均逐渐降低，研究组低于对照组，见表2。

表2 两组重症急性胰腺炎患者APACHEⅡ评分比较 (分，

2.2两组患者血清AMY及LPS水平比较 治疗前后AMY、LPS水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间AMY及LPS水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；AMY及LPS水平的组间和时点间存在交互作用(P<0.01)，两组患者AMY及LPS水平均逐渐降低，研究组低于对照组，见表3。

2.3两组患者血清IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平比较 治疗前后IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；各指标组间和时点间存在交互作用(P<0.01)，两组患者IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平均逐渐降低，研究组低于对照组，见表4。

表3 两组重症急性胰腺炎患者AMY及LPS水平比较

表4 两组重症急性胰腺炎患者IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平比较

3 讨 论

急性胰腺炎主要以恶心呕吐、腹部疼痛及血清胰蛋白酶升高为临床表现，病情发展迅速，20%以上的急性胰腺炎患者入院时已发展为重症急性胰腺炎[8]，且因诱发因素与发病机制复杂，临床治疗难度较大，极易引发感染性休克、全身炎症反应综合征甚至多器官功能衰竭而危及患者生命，已成为受关注度最高的急腹症之一[9]。临床研究证实，胰腺组织被自身胰酶溶解，引发胰腺腺泡内多种蛋白活性物质释放入血，加重机体炎症反应，机体抗氧化能力降低是急性重症胰腺炎的主要发病机制，有效改善机体免疫功能、抑制炎症因子释放和激活对重症急性胰腺炎的治疗尤为重要[10]。临床研究证实，早期行肠内营养可通过修复并保护肠黏膜而减轻机体炎症反应，生长抑素可通过抑制胆囊收缩及消化酶分泌抑制早期细胞因子的瀑布效应，乌司他丁可抑制胰蛋白酶活性及机体炎症反应。

相关研究显示，重症急性胰腺炎发病早期难以控制的全身性瀑布式炎症反应也可损伤其他胰腺外器官，引发多器官功能障碍甚至衰竭，致使单个或多个器官功能衰竭持续(48 h以上)存在[11]。患者早期禁食、胃肠减压、镇痛解痉以及吸氧或机械通气等对症治疗可有效改善呕吐、腹痛等症状，且常规吸氧或必要时的机械通气治疗可积极纠正低氧血症，避免因组织无氧代谢造成酸中毒而进一步损害各器官。近年来有研究证实，重症急性胰腺炎患者静息耗能增加、分解代谢增强，加之禁食、胃肠减压等综合治疗，不利于胃肠功能的恢复[12]。肠外营养虽然能够通过阻止胰酶分泌达到保护胰腺及周围组织的目的，但长期肠外营养支持可使肠道因缺乏食物刺激而导致肠黏膜萎缩，加之全身炎症反应还会导致肠黏膜屏障功能受损，致使菌群易位入血，加重全身炎症反应，形成恶性循环，增加肠源性感染风险[13]。而早期肠内营养支持可在促进胃肠蠕动，预防肠黏膜萎缩，维护肠道正常菌群生长，刺激胃肠激素释放，构建免疫屏障，维护肠黏膜结构与功能完整性的同时，有效改善患者的营养状况，增强机体免疫功能[14-15]。此外，研究显示，乌司他丁是在男性新鲜尿液中提取的一种蛋白酶抑制剂，可抑制纤溶酶、胰蛋白酶等多种胰酶的活性，稳定溶酶体膜及细胞膜；同时可显著拮抗IL-6、TNF-α等炎症细胞因子的产生及释放，提高自由基及内毒素清除速率，降低机体氧化应激反应，稳定机体内环境，减少组织器官损伤，促进损伤组织器官修复[16]。本研究结果显示，治疗第3、7、10天，两组患者APACHEⅡ评分及血清AMY、LPS、IL-6、TNF-α、CRP、PCT水平均逐渐降低。

AMY作为降钙素原家族成员之一，主要存在于腮腺和胰腺组织内，重症急性胰腺炎发病后，AMY被释放入血，且在12～24 h达到高峰，其水平能够有效地反映急性重症胰腺炎患者的炎症反应和组织器官损伤程度[17]。LPS由胰腺分泌，与AMY一样在重症急性胰腺炎发病后被释放入血，与病情严重程度呈正相关，且较AMY持续升高时间更长，多于有效治疗8～14 h下降至接近正常或正常水平[18]。IL-6、TNF-α是介导机体创伤、感染以及炎症反应的重要细胞因子，胰酶引起免疫反应而引发的白细胞过度激活-炎症因子级联瀑布效应，可促使IL-6、TNF-α等炎症细胞因子的大量生成与释放，进一步介导并放大机体级联炎症反应，致使胰腺及其他器官坏死，导致多器官功能障碍，可反映病情的严重程度[19]。CRP是由肝脏细胞合成和分泌的一种急性时相蛋白，急性重症胰腺炎发病后，大量CRP被合成并释放入血，且在24～48 h后达到高峰[20]。PCT是由甲状腺髓质细胞分泌的一种降钙素前肽蛋白，健康机体血清中PCT水平低于0.1 μg/L，重症急性胰腺炎发病后，全身炎症反应阻滞PCT降解为降钙素，同时单核巨噬细胞被内毒素刺激产生大量PCT，导致PCT水平急剧升高，PCT还可诱发促炎因子水平升高，进而形成恶性循环[21]。本研究结果显示，与对照组相比，研究组患者各时间点APACHEⅡ评分及血清AMY、LPS、IL-6、TNF-α、CRP、PCT水平降低更显著，说明早期肠内营养支持、乌司他丁与生长抑素三者联合应用更利于重症急性胰腺炎患者的炎症消退及功能恢复。

生长抑素作为一种多肽类激素，可通过抑制生长激素、胰岛素以及胃泌素、胆囊收缩素、胃蛋白酶的分泌，减少胰腺内胰酶的分泌，减轻机体炎症反应；同时，还可改善胰腺毛细血管血液循环，在减轻胰腺损伤的同时加快损伤胰腺组织修复[22]。有研究证实，乌司他丁联合生长抑素可显著降低重症急性胰腺炎患者血清AMY、血清炎症因子水平，保护重要脏器功能[23]。

综上所述，重症急性胰腺炎患者行早期肠内营养支持、乌司他丁与生长抑素三者联合治疗可有效改善营养状况，修复并维持肠黏膜结构与功能的完整，增强机体免疫功能，促进机体功能恢复；同时，还可强化抑制胰酶的释放与激活，阻断胰腺的内消化作用，促进炎症反应的消退，效果明显优于乌司他丁联合早期肠内营养支持治疗。