误服大剂量氯氮平致大疱性表皮松解型药疹1例报告

彭 岩，李俊捧 (.青海省中医院皮肤科，青海 西宁 80007；.青海省人民医院皮肤科，青海 西宁 80007)

氯氮平属于苯二氮卓类药物，是一种复杂的神经递质受体结合抗精神病药，对脑内5-羟色胺受体和多巴胺受体的阻滞作用较强， 能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，通常用于治疗难治性精神分裂症[1-2]，在精神科临床有着广泛应用。但该药可发生多种不良反应，严重者甚至危及生命。合理用药及用药期间注意监测并定期随访可有效避免或减少严重不良反应的发生。近期我科成功救治1例误服大剂量氯氮平致大疱性表皮松解型药疹患者，现报道该病例并结合相关文献进行临床分析，以提高医务人员的临床用药及诊治水平。

1 病历摘要

患者男，30岁，精神分裂症病史14年余，曾2014年7月因“乱语、行为紊乱、夜眠差”在青海省第三人民医院明确诊断后给予氯丙嗪、地西泮等药物，治疗后显著好转出院，院外遵医嘱坚持服药，定期门诊随诊，病情长期稳定。半月前患者自行停药后病情再次加重，主要表现为乱语，无故发笑，打人骂人，夜眠差，门诊加用氯氮平25 mg/d控制病情，患者趁家人不备于2018年10月11日一次性口服氯氮平约1 000 mg，出现意识不清，家人送至青海大学附属医院洗胃、催吐、水化及对症支持治疗7 d(具体诊治不详)，病情好转后再次入住青海省第三人民医院进一步治疗。2018年10月22日患者周身皮肤出现散在红斑，范围逐渐扩大，红斑上出现水疱、糜烂、渗出，病情进行性加重，诉患区刺痒、疼痛明显。口服“氯雷他定片”无效，清我科会诊后考虑“大疱性表皮松解型药疹”，转入我科进一步治疗。既往体健，无药物过敏史，家族中无精神疾病病史及类似疾病患者。查体可见T 38.6 ℃,P 102次/min,R 25次/min，Bp 110/70 mmHg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，神志清，精神欠佳，表情痛苦，全身各系统未见明显异常。皮肤专科情况：颜面、躯干及四肢出现大小不等类圆形、椭圆形暗紫红斑，部分融合成大片，斑片上可见蚕豆至鹌鹑蛋大小壁薄松弛水疱，大部分疱液清亮淡黄，少数为血疱，尼氏征阳性，轻微摩擦后大量糜烂、渗出，表皮有大片剥脱，似烫伤样外观，皮损区触痛明显。辅助检查：血常规可见白细胞8.75×109/L,中性粒细胞92.0%，红细胞沉降率32 mm/h；实验室检查结果显示白蛋白30.8 g/L,C-反应蛋白(超敏+普通)1.413 mg/dl，Na+134 mmol/L；低密度脂蛋白3.7 mmol/L。其余凝血、肝肾功能、尿常规及便常规均基本正常。结合患者明确服药病史，潜伏期及皮损表现，考虑诊断为大疱性表皮松解型药疹。

治疗经过：立即停服氯氮平，给予甲强龙1 000 mg/d静脉滴注冲击治疗3 d，未见新发水疱，皮损渗出较前减少，第4天改为80 mg/d静脉滴注，第8天水疱大部分干涸，表皮剥脱面积较前减少，激素减量至40 mg/d静脉滴注。应用激素期间给予护胃、补钙、补钾预防激素不良反应。皮损局部渗出部位给予康复新液湿敷、银锌霜外用并局部红外线烤灯治疗，干燥皮损外用地奈德乳膏，同时给予口服抗组胺药物、止痛及预防性抗感染治疗。针对患者病程中的低蛋白血症及电解质紊乱，及时补充白蛋白并维持电解质平衡。住院期间经精神科医师评估病情后，更换精神药物为富马酸喹硫平片200 mg，2次/d口服，必要时给予氟哌啶醇5 mg肌内注射控制精神症状。患者治疗23 d后患区原有坏死剥脱表皮基本脱落，可见大面积新生正常皮肤，未见新发皮损，病情好转出院。出院医嘱：醋酸泼尼松30 mg/d口服，遵医嘱逐渐减量，并抗组胺、护胃、补钙等治疗，出院后6周停服激素，随访2个月病情无复发。

2 讨论

大疱性表皮坏死松解型药疹是药疹中相对罕见且较为严重的类型，死亡率高达25%～35%[3]，常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素、抗惊厥药、抗结核药等引起。该病起病急，病情进展迅速，全身中毒症状重，典型皮损表现为在迅速波及全身的红斑基础上，出现大面积或多发性松弛大疱及表皮松解，同时也可伴有黏膜损害，皮损触痛明显，严重者可有肝肾功能损害[4]。本例患者有明确大剂量氯氮平服药史，皮损在服药11 d后出现，进展较快，并结合典型皮损表现，诊断为大疱性表皮松解型药疹。借鉴本病例成功救治经验，针对此类患者首先要详细询问病史，尤其是用药史，在排除其他疾患引起类似皮损后，尽早确诊是关键。一旦考虑诊断重症药疹，应及时停用致敏药物，无激素禁忌者应及早、足量给予激素治疗，必要时采取大剂量激素冲击疗法，亦可试用丙种球蛋白或新鲜血浆，同时防治继发感染，给予营养支持、维持水电解质平衡、加强局部创面护理等治疗。

以皮肤损害为表现的药物不良反应在临床实践中很常见，约5%的抗精神病治疗患者发生皮肤药物不良反应[2]。氯氮平作为最有效非典型抗精神病药物之一，广泛应用于各种类型难治型急性慢性精神分裂症。近年来氯氮平所致不良反应报道较多，梁锦锋等分析274例氯氮平致不良反应病例，其不良反应涉及全身各个器官、系统损害，主要不良反应为肝胆系统、胃肠系统、中枢及外周神经系统及白细胞和网状内皮系统为主，皮肤损害仅占1.05%[5]。徐作国等氯氮平少见不良反应分析，319例中皮肤损害仅占2.51%[6]。上述两篇文献均表明氯氮平不良反应致皮肤损害较其他系统损害明显偏低，引起大疱性表皮松解型药疹则更为少见。

氯氮平在应用时初始剂量建议从小剂量(25 mg/d)开始口服，逐渐缓慢加量，最高可加至600 mg/d。本例患者因一次性误服1 000 mg氯氮平致病，考虑与药物过量中毒有关，着重于预防此类事件是关键。首先，氯氮平一般不常规作为精神科首选用药，仅在常规抗精神药物无效或效果不佳时使用，精神科医师在疾病的诊疗中要遵循诊疗指南，用药期间定期随访观察；其次，加强对患者及其家属的用药宣教，増强其对精神科药物的认识，并嘱患者家属提高警惕，严防患者自弃，保障患者按时服用规定剂量药物，稳定患者病情[7]；最后，在应用该类药物时，患者及家属不要随意调整药物的剂量，要了解其不良反应并严密监测，一旦出现应及早发现并处理，必要时就医。