Irisin在心血管疾病中的研究进展

厉金海，张 峰，李爱歆，金梅花 (佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯154000)

随着我国社会发展，生活水平的提高，心血管系统疾病发病率逐渐升高，严重影响了居民的身体健康。Irisin是2012年发现的一种新型肌肉因子，具有促进能量消耗，改善胰岛素抵抗的功能。研究发现Irisin与冠心病、心力衰竭、高血压密切相关。本文旨在阐述Irisin在冠心病、心力衰竭、高血压疾病中的研究进展。

1 Irisin概述

鸢尾素(irisin)是2012年Spiegelman教授团队首先发现的一种新肌肉因子，发表在《自然》杂志上。研究发现：肌肉的收缩运动能够诱导肌肉组织表达氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1)，PGC-1能够转录激活其下游分子纤维连结蛋白Ⅲ型域包含蛋白5(FDNC5)，使FDNC5在骨骼肌细胞中表达。FDNC5蛋白分子由信号肽、Ⅲ纤连蛋白组件和C-端跨膜结构域3部分组成。FDNC5是一种分泌性蛋白，经过蛋白酶剪切修饰后形成的多肽片段，被命名为Irisin，进入血液循环到达靶器官发挥生理作用。Irisin是N-糖基化蛋白质激素，分子量约为32 kda，去糖基化后分子量约为20 kda，由112个氨基酸构成。Spiegelman教授团队应用定量质谱方法，证明了人类血浆中Irisin的存在。人类Irisin氨基酸序列和小鼠Irisin氨基酸序列完全相同[1]，即Irisin序列有高度保守性，说明Irisin功能具有高度保守性。Irisin 的分布范围十分广泛，在骨骼肌、心包、直肠中表达最多，心肌次之，在脂肪组织、脑组织、肾脏、肺中表达较少。在血浆、脑脊液、乳汁、唾液等组织液中也检测到 Irisin 的存在。人体脂肪细胞中鸢尾素前体FNDC5的表达仅为骨骼肌肉组织的1/100～1/200[2]，表明骨骼肌是Irisin主要来源。鸢尾素生理功能：Irisin能够促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化，增加能量消耗，从而减轻体重，调节糖、脂代谢，改善胰岛素抵抗[3]。有研究发现，Irisin能够提高白色脂肪组织解耦联蛋白1(UCP1)的表达，增加线粒体氧化呼吸的电子传递、提升脂肪细胞氧耗，从而可使白色脂肪棕色化，增加能量消耗和改善胰岛素抵抗[4]。Zhang等研究认为，白色脂肪组织的褐色化可能受到鸢尾素诱导的p38丝裂原蛋白活化激酶(p38 MAPK)和胞外信号相关激酶(ERK)信号通路磷酸化的调控[5]。调控：运动与循环鸢尾素水平有关，研究发现急性运动或慢性运动能够明显上调体内PGC-1在骨骼肌和心肌中的表达，即可提高Irisin水平。

2 冠心病与Irisin

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)是由冠脉管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死的一类疾病。肥胖、糖尿病、血脂异常、吸烟、年龄、性别、高血压等为主要危险因素。国外研究发现，血清Irisin水平在冠心病患者中显著降低，多因素Logistic回归分析表明，血清Irisin浓度是冠心病的独立危险因素。Pearson相关分析表明，血清Irisin水平与冠状动脉粥样硬化指数呈负相关关系[6]。Irisin可作为冠心病患者严重程度的预测因子[7]。国内王焱等选取106例冠心病患者为研究对象，行冠状动脉造影检查并计算Gensini评分。同时检测血irisin水平，分析两者相关性，通过研究发现，Irisin水平显著低于冠脉正常组，且随病变支数增加逐渐下降。相关性分析表明，Irisin水平与冠脉Gensin评分水平呈负相关。Logistic回归分析显示Irisin是冠脉病变的独立危险因素[8]。国内王蕊等选取冠心病患者249例，得出了相同结论。许小鹏等研究发现ACS组的血Irisin水平较对照组显著升高，认为Irisin对ACS有预测价值和诊断意义[9]。KulogluT等建立大鼠心肌梗死模型，与正常对照组相比，发生心肌梗死大鼠1 h血浆Irisin的水平开始下降，心肌梗死2 h后Irisin水平的下降到最低点，心肌梗死4～6 h后Irisin水平开始逐步回升，24 h后接近正常水平，提示鸢尾素的动态变化可能作为诊断心肌梗死的新生物学指标[10]。有研究表明，鸢尾素对离体灌流心脏、心肌细胞的心肌缺血及再灌注损伤具有保护作用[11]。鸢尾素对心肌梗死的预测价值可媲美于肌酸激酶同工酶，心肌梗死时Irisin水平下降，推测可能是Irisin的产生与心肌供血相关[12]。以上研究表明，Irisin水平与冠心病密切相关，需大样本数据进一步研究。

3 心力衰竭与Irisin

心力衰竭是心血管系统疾病的终末期，运动受限是其临床表现之一。有研究报道，运动能够增加心衰患者有氧能力，可逆转心肌肥大和心肌重构，改善心肌细胞的收缩功能，而运动又能够提高Irisin表达水平[13]，由此推测Irisin水平与心力衰竭密切相关。一项研究显示，对心衰患者进行运动干预后，低强度有氧运动的心衰患者血清 irisin水平显著增高，而不参加有氧运动的心衰患者中irisin 水平未发生变化，且心力衰竭患者氧利用能力随着血清irisin水平的升高而增加，提示 irisin可能与心肌能量代谢存在某种联系[14]。而改善心肌能量代谢能够提高心肌收缩力，对心功能的改善有利。周顺萍等对动物模型的动态观察，发现 irisin在舒张性心力衰竭的疾病进程中进行性升高，推测 irisin 可能是由心肌分泌的一种保护因子以加强自身能量代谢[15]。王小龙等研究表明在慢性心力衰竭患者(CHF)血清中Irisin浓度较健康对照组显著降低，随着NYHA分级严重程度的加重而逐渐降低[16]。Irisin与LVEF呈正相关，随着LVEF的降低，Irisin 水平也是逐渐降低的。国内莫显刚等研究也得出了与王小龙等研究者相同的结论。故推测lrixsin可以作为CHF的血清生物学标记物，用于CHF诊断、分级、鉴别诊断，并为 CHF的治疗提供了新的思路。随着对 Irisin 更加深入的研究，Irisin有望作为心衰患者生物学检测的指标，为心力衰竭的诊断、心衰的严重程度分级、治疗发挥作用。

4 高血压与Irisin

高血压是重要的心血管疾病危险因素，运动是高血压治疗的基础之一。而运动又能够提高Irisin表达水平，进而推测Irisin表达水平与高血压水平有关。有研究表明FNDC5rs17466619(G/T)多态性与2型糖尿病女性患者高收缩压密切相关[17]。研究发现，静脉注射Irisin后高血压大鼠血压明显降低，但静脉注射Irisin对正常大鼠的血压无明显影响[18]。实验结果表明，静脉注射鸢尾素通过 AMPK-蛋白激酶 B-内皮型一氧化氮合酶途径促进内皮细胞NO的释放，使内皮功能得到改善，从而Irisin可降低高血压大鼠的血压[19]。FNDC5过度表达可显著降低肥胖小鼠的血糖、血压[20]。有研究对85例原发性高血压患者分别采用缬沙坦联合氨氯地平治疗12周，结果显示85例患者Irisin水平均较治疗前显著升高[21]。可见，Irisin水平与血压升高、降低有一定的相关性，可将其作为高血压患者血压调节过程中的一项监测指标，但具体作用机制有待进一步研究。

5 小结

心血管系统疾病已成为危害人类健康和生命的主要疾病，综上所述，鸢尾素能够降低心脑血管疾病的患病风险，多项研究表明Irisin对心脑血管疾病具有保护作用。lrirsin有望成为冠心病、高血压、心力衰竭等疾病的新生物学标记物，但仍需进一步深入研究。目前Irisin相关人体试验存在结论不同，尽快发现Irisin受体及相关信号通路将有助于明确Irisin在心血管疾病中的作用。Irisin在心血管疾病预测、诊断、治疗有着良好前景。