脓毒症的研究进展综述

仇一然，元熙哲 (延边大学医学院，吉林 延吉 133000)

脓毒症是一种常见的、可致命的疾病，需要迅速干预来改善预后。医疗机构和临床医生充分了解脓毒症管理的最新进展是十分关键的，并且运用其来及时干预疾病进展以提高患者生存率[1]。在当今社会，脓毒症的研究随着时间的进展逐渐完善，虽然其发病率逐年增加，但死亡率逐渐减低，其病理机制主要由抗炎及促炎两大方面调节有关，临床上从多种方向对其治疗方案进行了研究。笔者现从上述角度论述脓毒症的研究进展，以期对医务工作者的临床工作有所帮助。

1 定义

在过去20年里，脓毒症的诊断、人口统计学特征和定义逐渐完善。对于脓毒症不同的定义主要是基于在病房对脓毒症的临床认识在过去的几个世纪进步了[2]。

脓毒症一词最初来源于古希腊。第一次发现对脓毒症的描述是在公元前1 600年古埃及，而在2000年以后，导致脓毒症的病原体与机体免疫炎性反应之间复杂的反应才得以完善，从而使人们了解到其病理生理学和生物学变化的特点[2]。对脓毒症定义最开始于1992年的第一次共识与国际会议。当时试图统一并简化脓毒症的定义。认为它是与感染和全身炎症反应综合征相关的体征，还可继发于多种感染源并且败血症不是定义脓毒症的必要条件[3]。召开于2001年的第二次国际共识会议延续了先前大部分条目但是更关注于全身炎症反应不是脓毒症的特例，它能够见于许多疾病，如外伤或是胰腺炎等[4]。

第三个国际共识对脓毒症和脓毒症休克的定义于2016年2月份发布，其目的是为提高临床护理、流行病学、质量提升和研究提供更清晰的定义。脓毒症被认为是宿主对感染的反应紊乱，以致威胁生命的器官功能障碍。脓毒症休克的定义为在未发生低血容量时需要通过血管加压药物来维持平均动脉压≥65 mmHg和血清乳酸>2 mmol/L，新定义在美国和德国已于大量的回顾性试验中得到验证[ 5]。 临床医生不该忘记新定义的本质是对患者进行分级以便更好地进行试验，但是它并没有改变脓毒症的诊断和早期管理。

2 流行病学特点

脓毒症的发病率在发达国家主要从66/10万到300/10万不等，死亡率27%～36%[1]。2017年，在美国脓毒症的发病率增长到高达437/10万。其住院率甚至增长到超过急性冠脉综合征或是中风[6]。目前脓毒症初期急性期的存活率明显提高，但治疗后存活的初期患者多滞留于重症监护室，通常需要长期医疗维持[7]。每年有大量的金钱花费在健康护理和住院上。

现在，虽然脓毒症的发病率逐年升高，但其导致的死亡率已逐渐降低，在2008年～2012年美国的流行病学研究中发现其死亡率从22.2%降至17.3%。预后的改善似乎与提高重症监护和战胜脓毒症运动有关，主要是与对脓毒症的早期认识和治疗水平的提高有关[8-9]。

3 机制

脓毒症被认为是一种威胁生命的器官功能障碍，脓毒症患者多具有慢性炎症、获得性免疫抑制、继发院内感染以及严重的蛋白分解代谢的特点，因此有学者将这一现象定义为：持续性炎症-免疫抑制分解代谢综合征(Persistent inflammatory-immunosuppressive catabolic syndrome ，PICS)，它的出现对进一步理解脓毒症病理生理机制具有重要意义，并为临床治疗提供了新的方向[10]。它的病理生理学机制考虑可能与宿主对感染导致的正常生理反应不恰当的调节有关，包括促炎与抗炎两大方面[ 5]，脓毒症炎症级联反应会导致机体微血管内皮损伤、出现持续低血压和器官功能衰竭[11]，导致危及生命的器官功能障碍。有文献认为主要的免疫机制包括炎性因子的级联表达以及相关细胞因子的上调，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6[12]。继发于血管扩张和凝血及纤溶紊乱的血流动力学不稳定是导致组织灌注不足和器官损伤主要的因素[13]。

4 治疗

来自《战胜脓毒症运动(The Surviving Sepsis Campaign ，SSC)》的前瞻性队列研究的数据显示，联合SSC可导致死亡率相对风险降低25%[14]。SSC是一个独特的、国际性的质量改进合作组织，是欧洲危重病医学学会、国际脓毒症论坛和危重病医学学会于2002年成立的一个独特的国际性质量改进合作组织，对脓毒症护理有着关键性的影响。新的SSC指南不强调护理准则和有创检测，它认为医生应该对病人频繁地重新评估[15]。提出的早期目标导向液体治疗(early goal directed therapy，EGDT)作为一种定量复苏方案，为脓毒性休克患者的复苏设定了生理指标，以恢复组织灌注，并形成了6 h的复苏基础，虽然其有效性还不确定，但毫无疑问脓毒症运动提高了预后。对脓毒症患者的管理，是进行严格的血糖控制还是通过注射皮质醇治疗是有争议的。并且没有特异性的脓毒症治疗方案能够改善患者的预后[16]。

5 抗生素治疗

脓毒症是医疗急症，因此，一旦怀疑患者发生脓毒症，应当早期开始抗生素治疗，以预防患者更多并发症的发生导致脓毒症休克和多器官功能的衰竭。为了减少脓毒症相关的死亡率，现已提倡从脓毒症识别后的第一个小时即开始经验性应用抗生素治疗，这一策略可以使脓毒症所致的死亡率下降13.7%[17]。没有感染的全身炎症反应是不需要抗生素治疗的，像严重的胰腺炎和大面积烧伤，应当避免持续系统应用抗生素，以防患者出现耐药及其他药物不良反应[15]。

6 补液治疗

脓毒症诱导的低灌注可能表现为急性器官功能障碍和(或)血压降低及血清乳酸增加，早期目标导向液体治疗是定量复苏方案，它设置了复苏的生理目标用以恢复脓毒症休克患者组织灌注，这对于脓毒症诱导组织低灌注的改善及稳定脓毒症休克至关重要。建议在最初3 h内开始使用30 ml/kg晶体进行初始液体复苏。在2001年，里弗斯与其助手成功地进行了试验，并且形成了SSC的6 h集束化治疗基础[18]。

7 血管活性药物应用

血管升压药的生理效应在脓毒症休克中的应用可见于大量文献综述。去甲肾上腺素仍然是治疗脓毒性休克患者的首选血管加压药，因其缩血管作用升高平均动脉压，与多巴胺相比可能更有效地纠正低血压、有较低的死亡率和心律失常危险[19]。多巴酚丁胺用作一线用药使用时未发现对死亡率有不利影响，它可改善血流动力学和灌注指数，降低乳酸水平[20]。

8 免疫治疗

脓毒症免疫抑制是导致脓毒症患者死亡的主要原因，大多数患者并非死于过度炎性反应，而是后续的免疫抑制阶段。随着PICS的发现及广泛的认可，越来越多的研究开始转向免疫调节治疗。主要研究的药物有粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素-7(IL-7)、干扰素γ(IFN-γ)、程序性细胞死亡受体(抗PD-1抗体)，许多临床前研究证实了这些免疫调节剂可以恢复T细胞的功能并且提高患者生存率。识别特定的免疫抑制患者，给予其特定的免疫调节剂，在未来对脓毒症的治疗有着十分重要的潜力[21]。其中粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子和干扰素 γ已进行了临床试验，白细胞介素-7以及程序性细胞死亡受体在动物模型中也认为应用前景较好[22]。

9 抗凝治疗

抗凝治疗是近年来研究热点，脓毒症合并弥漫性血管内凝血(Diffuse intravascular coagulation，DIC)是否需要积极抗凝治疗目前存在争议，日本鼓励对脓毒症导致的DIC采取积极的治疗措施 ，而2016年颁布的战胜脓毒症运动指南却并不推荐。有研究显示：通过APC、TFPI、AT、肝素、TM进行抗凝各有利弊，可降低死亡率，但增加出血风险[23]。国际上没有公认的针对脓毒症DIC治疗的指南来指导抗凝治疗，需进一步深入研究，以期获得最佳的抗凝策略。

10 中医中药治疗

中医药中寻找治疗方案是对脓毒症治疗的有效补充，其治疗脓毒症优势在于免疫调节。现代研究发现常规治疗上联合持续性血液净化治疗能有效清除严重脓毒症患者体内过度释放的炎性因子。丹参、血必净、参附、生脉、黄连解毒汤等作为中药的代表性药物，可降低重症脓毒症患者机体炎性反应，纠正细胞免疫功能紊乱[24-25]。

多种证据表明，在监护室中治疗脓毒症是最佳选择，但脓毒症是一种进展中的疾病，对于一个脓毒症患者，非重症监护室的医务人员在早期识别、调理脓毒症患者免疫系统、恢复其免疫平衡状态对脓毒症患者的预后将发挥重要作用。脓毒症所致免疫应答复杂，需要更多的研究以及指南来指导我们完善对脓毒症的治疗。