钠离子通道与精神分裂症

靳书书 李秀英 陈 宏 靳丽丽

精神疾病的发病率越来越高，精神分裂症作为一种常见的精神疾病，患病率也逐年增高，影响着全世界约1%的人口。作为一种慢性致残性疾病，精神分裂症给社会和家庭带来了沉重的经济负担，但由于目前抗精神病药物研发的局限性，研发出更有效果、不良反应更小的抗精神病药物迫在眉睫。目前许多研究发现离子通道作为神经精神疾病的药理学靶点，可能会在精神疾病中起着关键作用，本文对钠离子通道在精神分裂症中的作用作一综述。

1 钠离子通道

电压门控钠离子通道是由24个跨膜蛋白(TM)片段的单孔a亚基组成的一种跨膜蛋白，可分为4个结构域，由于4个结构域之间的连接体长度不同，在通道转化、失活和药物结合方面具有重要功能。钠离子通道影响神经递质释放、神经元兴奋性、基因转录和可塑性，在不同脑区发挥独特的生理和药理作用。目前已有9个基因(SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN4A、SCN5A、SCN8A、SCN9A、SCN10A和SCN11A)分别编码电压门控钠离子通道Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9[1,2]。近年来，钠离子通道一直是基础医学和药物研发的研究热点。目前钠离子通道阻滞剂已用作情绪稳定剂、抗抑郁药和抗精神病药。因此，钠离子通道可能是治疗精神分裂症的一个有价值的药物靶点。

2 钠离子通道与精神分裂症

上世纪90年代，已经在人类染色体上发现离子通道的基因，虽然精神分裂症的病因仍有待确定，但是既往大量研究表明神经发育异常在精神分裂症的发展过程中发挥着十分重要的作用。癫痫、偏头痛等神经系统疾病与离子通道突变有关，而且电压门控钠离子通道对神经元动作电位的产生和传播有关键作用，因此有理由相信钠离子通道活动的改变会损害神经系统的功能，进而导致精神分裂症的发生[2]。那么钠离子通道就有可能作为神经精神疾病的药物干预的靶点。

2.1 Nav1.2通道 Nav1.2通道在中枢神经系统中表达，聚集在轴突始段的近端，介导动作电位反向传播至胞体中起着关键作用，对突触可塑性的调节、逆行神经递质、营养因子的释放以及尖峰时间依赖的可塑性等方面具有重要作用。Nav1.2水平的升高对这些功能可能有影响，从而干扰前额叶皮层(PFC)神经回路，最终导致精神分裂症[3]。SCN2A基因是电压门控钠离子通道家族的一员[4]，Nav1.2是SCN2A基因编码的电压门控钠离子通道亚单位，研究发现精神分裂症与SCN2A基因的多态性有关[5]。Carroll LS等[6]对980例精神分裂症患者进行基因全序列突变筛查发现SCN2A罕见的LoF突变以适度渗透的方式增加了精神分裂症发病的风险。Li J等[7]同样应用全基因组关联研究和全外显子序列(WES)技术对罕见变异(如LoF变异)进行研究也发现了罕见基因突变在精神分裂症发病中的作用。大规模的全外显子组测序研究发现，SCN2A的从头突变在精神分裂症患者中是最常见的[4]。Dickinson D等[5]研究结果表明，在精神分裂症复杂的遗传风险结构中，可能出现一种强烈的、定向特异性的SCN2A与认知缺陷有关。在一项对60 000多名参与者的精神基因组学联合分析中，SCN2A中的几个单核苷酸多态性(SNPs)显示与精神分裂症相关[8]。由此可见，SCN2A基因在精神分裂症发病中的作用，有望帮助理解某些复杂的精神疾病的分子发病机制，为基因治疗精神分裂症提供了方向。另外谷氨酸和氨基丁酸信号的改变可能与精神分裂症小鼠的认知缺陷有关，Nav1.2通道阻滞剂拉莫三嗪可以改善模型小鼠的认知缺陷[9]，这一发现找到了一个以Nav1.2为靶点，通过调节谷氨酸能和氨基丁酸能通路治疗精神分裂症的新方向。

2.2 Nav1.6通道 Nav1.6同样在锥体细胞亚群中表达，聚集在轴突始段的远端，主要负责动作电位的启动[3]。研究发现中国汉族人群中精神分裂症患者自杀的易感性与编码Nav1.6的基因SCN8A的突变有关[10]。目前研究发现抗精神病药物利培酮是通过阻断Nav1.6通道离子电流发挥作用的。Brauner JM等[11]采用全细胞电压钳制技术研究抗精神病药物利培酮对转染Nav1.6通道的N1E-115小鼠神经母细胞瘤细胞钠电流的影响，发现利培酮对钠离子电流能产生强烈的使用依赖性阻断。但是，其他阻断Nav1.6通道的药物是否可以作为抗精神病药物还有待于进一步研究。Nav1.6的激活电位低，又处于轴突始段，所以Nav1.6被认为是轴突动作电位的“引爆器”，作用十分突出。那么有理由相信，Nav1.6通道可以作为抗精神病药物的靶点进行研究，同时也为精神分裂症的基因治疗提供了方向。

2.3 Nav1.1通道 伽玛振荡异常和快速增加的γ-氨基丁酸能(GABAergic)中间神经元功能下降是精神分裂症的一个重要病理生理特征。电压门控钠离子通道Nav1.1在小清蛋白(parvalbumin,PV)阳性神经元中高表达，表达PV的快速刺激抑制性中间神经元(FSINs)的放电特性受损导致PFC诱发伽玛振荡减少可能与精神分裂症的发生有关。Von Schoubye NL等[12]发现新型钠通道激活剂Lu AE98134促进了HEK293细胞系(SCN1A和SCN1Ba)表达的Nav1.1通道介导的电流，并通过降低精神分裂症小鼠模型动作电位的时间和阈值来挽救FSINs的放电特性，使模型小鼠FSINs放电特性正常化，同时发现在γ频率范围内刺激FSINs可恢复Dlx5/6+/-小鼠(出现认知缺陷的精神分裂症突变小鼠模型)的认知缺陷。虽然Lu AE98134也调节Nav1.2和Nav1.5通道，但Nav1.2不存在于PV中，而Nav1.5主要在心脏而不是中枢神经系统中表达，故Nav1.2或Nav1.5通道不太可能受到影响。与上述发现一致，有研究发现Nav1.1功能丧失突变的小鼠，由于轴突始段动作电位的启动不足，从而导致FSIN兴奋性降低[13]。由此可见，Nav1.1通道激活剂可能对精神分裂症患者的症状和认知缺陷有一定的改善作用。由于Nav1.1是快速尖峰GABAergic中间神经元中最重要的启动动作电位的钠离子通道，选择性激活Nav1.1可能是治疗精神分裂症一种新的潜在药物靶点治疗模式。

2.4 Nav1.5通道 Nav1.5通道抑制剂普萘洛尔使精神分裂症患者的精神症状得到改善，Roberts E[14]认为由编码Nav1.5通道的SCN5A基因突变引起的边缘系统GABAergic功能障碍是导致精神分裂症易感性的一种原因。Kim DH等[15]采用全细胞膜片钳技术研究了抗精神病药物三氟拉嗪对HEK293细胞表达的人Nav1.5(hNav1.5)电流的影响，发现Nav1.5通道有抑制作用。但目前关于精神分裂症Nav1.5通道的研究仍然很少，又因为Nav1.5通道是心肌细胞的主要亚型，利用Nav1.5通道靶向治疗精神分裂症心脏会受到一定影响，使得此项研究变得更加困难，但是基于Nav1.5通道的作用，有可能会研究出治疗精神分裂症的靶向药物。

2.5 Nav1.7通道、Nav1.8通道 目前对于Nav1.7、Nav1.8通道的研究很少，Nav1.7在痛觉中有重要作用。抗精神病药物氯丙嗪可以抑制Nav1.7，Lee SJ等[16]采用全细胞膜片钳技术发现氯丙嗪通过稳定具有强使用依赖性抑制的失活状态来阻断人Nav1.7(hNav1.7)电流。转录因子4(TCF4)是与精神分裂症相关的多效性基因，为了了解TCF4的神经生物学，Rannals MD等[17]利用子宫内电穿孔和翻译核糖体亲和纯化(iTRAP)技术，结合子宫电穿孔和核糖体亲和纯化，电穿孔靶向内侧前额叶皮质(mPFC)-与精神疾病认知缺陷相关的重要脑区，发现TCF4通过抑制SCN10A(编码Nav1.8通道)和KCNQ1调节前额叶神经元(PFC)的内源性兴奋性。Nav1.7、Nav1.8通道的生理作用是否可以作为抗精神病靶向药物还需要大量的研究来证实，另外编码Nav1.7和Nav1.8的SCN9A、SCN10A基因突变和精神分裂症是否有关还有待进一步研究。

2.6 钠漏通道NALCN 钠漏通道(NALCN)是G蛋白偶联受体(GPCRs)、离子通道的假定辅助亚基(UNC-79、UNC-80)、NCA定位因子-1(NLF-1)和src家族的酪氨酸激酶(SFKs)的复合体的一部分，在哺乳动物中，NALCN是一种1738氨基酸蛋白质形成复合体的通道孔，具有类似于电压门控钠和钙通道的预测拓扑结构，主要表达于调节静息膜电位和神经元兴奋性的神经元中，决定细胞外Na+对神经元兴奋性的影响以及神经递质的调节，但它的神经元定位仍不清楚，所以免疫组织化学特异性抗体的研究对其定位的发现十分重要[18]。编码NALCN的基因可能是精神分裂症易感位点，Kang HJ等[19]发现NALCN mRNA表达与人脑中精神分裂症相关基因GABRB2之间具有相关性。另外Mead CL等[20]通过蛋白质组学研究表明，UNC-80可能与精神分裂症易感基因产物(肌)营养不良短小蛋白结合蛋白(dysbindin)属于同一蛋白质复合物，进一步表明NALCN通道体与精神分裂症有关。尽管在2007年Lu B等[21]发现了NALCN的第一个功能特性：小鼠海马神经元抗河豚毒素(TTX)钠漏通道，但是目前对NALCN通道体的研究很少，还没有关于NALCN的药理学报道，对研究NALCN的性质和活性显然是一个重要障碍，以至其激活机制的功能性尚不能确定。所以目前迫切需要发现特异性的NALCN激动剂/拮抗剂，促进对NALCN通道体的功能特性和生理作用的了解，为尽快研究NALCN是否可以作为抗精神病药物的药物靶点提供方向，也可能开发新的治疗策略。

3 小结

基于以上证据，电压门控钠离子通道特性的改变以及编码他们的基因突变可能与精神分裂症的发病有关，由于这方面的研究很少，至于精神分裂症症状是如何导致的还有待进一步探究。电压门控离子通道作为神经元内源性兴奋性的关键因素，与许多遗传性疾病有关，是药物干预的重要靶点，目前已发现有特异性的钠离子通道激活剂、抑制剂对精神分裂症的症状有效，是否可以在现有抗精神病药物治疗的基础上加用钠离子通道激活或抑制剂对精神分裂症会更有效还需要进一步的临床试验，若有效，制成复合剂对患者服药的依从性会更有帮助。另外对精神分裂症的治疗可以从基因的角度进行干预。不同类型的精神分裂症是否与不同的钠离子通道的电生理改变、基因突变有关，若有联系，对精神分裂症不同类型患者进行特异性治疗将会更容易。全细胞膜片钳技术、免疫组织化学实验、全细胞电压钳技术、转基因技术都能为以后的研究提供基础研究技术支持，尤其是转基因技术，它可以模仿不同类型的单基因遗传精神疾病的小鼠模型，这些模型为研究精神疾病病理学的细胞和分子机制以及测试新的药物干预提供了条件，有助于研发出对精神分裂症具有治疗潜力的选择性钠离子通道调节剂。