黑地黄丸治疗慢性肾衰竭药理研究进展

辛家东，张法荣

（1.山东中医药大学，济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，济南 250014）

慢性肾衰竭是指由各种原因引起慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎缩，临床以代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡紊乱，全身多系统受累为主要表现。近年来，慢性肾衰竭发生的趋势明显上升[1]。慢性肾衰竭在中医属于“关格”“虚劳”的范畴，此病病情复杂，病程缠绵，预后较差，现代医家多认为贯穿其中的主要病机为本虚标实。杨波等[2]认为，虚证证型中脾肾阳虚多见，实证以湿浊瘀毒为主。郑平东[3]认为，脾肾亏虚，湿浊瘀毒内停肌体为慢性肾衰竭中医致病关键。张法荣教授始终强调，肾衰之本在于肾虚、脾虚或脾肾两虚，气不化水，水湿溢泛，水道不通，血行不利，瘀水互结，日久浊毒上犯。黑地黄丸出自刘完素《素问·病机气宜保命集》卷下，具有补肾健脾，益气降浊的作用，现就该方近年来治疗慢性肾衰竭的机制进行综述。

1 理论探讨

古方黑地黄丸首见于《素问·病机气宜保命集》，书中云：“黑地黄丸……治阳盛阴虚，肝肾不足，房事虚损，形瘦无力，面多青黄，而无常色，此药益肾养血。”《中医方剂大辞典》指出其异名“地黄丸”，记载于《活法机要》[4]。古籍中明确表明黑地黄丸“治阳盛阴虚，肝肾不足……宜营血养肾。”喻嘉言曰：“此方以苍术为君，地黄为臣，干姜为使。治脾肾两脏之虚，而去脾湿，除肾燥，两擅其长，超超元著……”，黑地黄丸主要由熟地黄、苍术、干姜、大枣等药物组成，肾为先天之本，熟地黄补肾填精、滋阴养血，补肾以固封藏，脾为后天之本，苍术燥湿健脾，使之脾运健旺，水道得通，湿浊得除，先后天相互资助，刚柔并济，二药配伍，既不滋腻又不燥烈，脾肾双补，相得益彰，姜枣共用为健脾和胃常用搭配，《素问·内经别论》云：“饮食于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精……”，脾胃功能正常有助于机体对药物的吸收。诸药配伍，共奏补肾健脾，化湿降浊之功。

2 实验结果

2.1 调节胃肠激素紊乱 脾虚证候可出现在慢性肾衰竭的各个阶段并且能够贯穿始终已得到证实[5]。杨可新等[6]将5/6 肾切除造模成功大鼠随机分为模型组、对照组、黑地黄高剂量组、黑地黄低剂量组并进行干预治疗，结果显示黑地黄丸能够提高Ghrelin 和SS 在胃与十二指肠黏膜中的表达。在临床治疗上，杨可新等[7]随机分成黑地黄观察组及尿毒清对照组，8 周治疗后，根据中医证候治疗积分判定，观察组的总有效率为81.35%，脾胃证候积分也在治疗前下降（P＜0.05），血清GAS、MTL 水平均下降（P＜0.05），血清SS水平显著升高（P＜0.05）。该实验表明通过调控胃肠激素的表达，能够改善脾虚诸如恶心、纳呆、便溏等症状。

2.2 降低肾性贫血的发生 肾性贫血多由肾功能受损引起，并随着病情恶化而进行性加重[8]，现代医学中多由红细胞、血红蛋白来说明贫血的程度。刘伟伟[9]将5/6 肾衰竭造模成功的大鼠随机分成对照组和实验组，对照组采取西医基础治疗，实验组在基础治疗上加用黑地黄丸，结果显示，实验组在治疗肾性贫血的总有效率为75%，优于对照组44.8%。赵平[10]认为，黑地黄丸不仅明显升高肾性贫血大鼠血红蛋白、红细胞水平，还在改善血红蛋白方面与其剂量具有一定的量效关系。

2.3 降脂 近年来，较多文献报道慢性肾衰竭患者血脂代谢紊乱的产生及发展机制，血脂异常不仅损伤肾脏微血管，促使肾小球硬化的发展，当肾脏有效单位体积减少时，可合并其他肾损伤高危因素加重肾脏损害[11]。大量研究表明，慢性肾衰竭患者中血脂异常极为多见，而血脂代谢紊乱又可加重肾脏损害，造成病情的恶性循环[12]。孙响波等[13]认为黑地黄丸能够降低肾衰竭大鼠血清脂联素含量，且高剂量组疗效更为显著，而脂联素水平与BUN、SCr、高密度脂蛋白胆固醇呈正相关[14]。因此，能够科学的反映黑地黄丸在临床上的降脂疗效。

2.4 抗肾纤维化 肾纤维化主要是因为肾脏在各种标实如湿、浊、瘀、毒等作用下，肾脏的组织结构发生了异常，产生并积聚了大量的细胞外基质[15]，导致肾小球硬化和肾间质纤维化，取代了肾脏正常的生理结构，使肾脏丧失部分生理功能。因此，预防纤维化可以延缓慢性肾衰竭的进展。张丽[16]通过免疫组化法检测TGF-β1、CTGF、PDGF-BB 指标，发现黑地黄丸能够抑制其TGF-β1、CTGF、PDGF-BB 的过度表达，降低肾小球硬化及肾小管间质纤维化指数。

2.5 改善微炎症状态 近年来，研究表明肾衰患者在排除感染的情况下可出现微炎症状态[17]，中医学认为，微炎症状态属于“浊毒、瘀血”的范畴，内因脾肾亏虚是发病的关键，肾精亏虚，肌体不充，脾虚失运，水道不通，日久湿聚成痰，气机不利，血行失畅，气滞血瘀，终致痰瘀互结，邪盛正虚，浊毒内蕴，损伤肾脏。孙响波等[18]将肾衰患者随机分为黑地黄丸组和尿毒清组进行干预治疗，在同等情况下抽静脉血检测，该实验表明黑地黄丸不仅能够保护肾功，还能有效降低炎性因子TNF-α、CRP、IL-6 含量。孙响波等[19]将5/6肾切除造模成功大鼠按黑地黄丸低、中、高剂量分组，12 周的连续给药后，运用ELISA 法测定炎性因子指标，结果显示，黑地黄丸高剂量组在降低IL-1β、TNF-α、IL-6 效果最为明显。

2.6 提高血透患者生存质量 慢性肾衰竭的最终结局可发展成为尿毒症，因肾功能的衰竭，肾脏无法将机体产生的代谢废物进行降解与排泄，严重的损害肾衰患者的身心健康，当体内的代谢产物不断蓄积到一定的程度后会产生毒性作用。临床上最常见的肾脏代替治疗为血液透析，它能够有效快速的将体内的毒素物质排出体外，并纠正电解质和酸碱平衡紊乱。赵平等[20]采取重复测量法研究黑地黄丸对于血液透析患者生存质量的影响，将60 名患者随机分为对照组与实验组，实验组在常规治疗上予以黑地黄丸口服，分别测量血液透析前后不同时间段的QLSHPCRF 评分。该实验表明，黑地黄丸在血液透析后的2周开始发挥药物作用，血透后的4 周作用明显增强（P＜0.05），具有统计学意义，是维持血液透析患者生存质量的有效药物。

3 主要单味药研究

3.1 熟地黄 宋·苏颂《本草图经》指出，熟地黄入肝、肾经，味甘，性微温，能够治疗肝肾阴虚、精血不足等。现代药理研究表明[21]，熟地黄多糖能够拮抗不同血虚模型小鼠外周血象、骨髓有核细胞的下降，促进造血干细胞的增殖、分化。苗明三等[22]探讨熟地黄多糖补血作用机制时，发现其能够提高促红细胞生成素的水平以促进造血功能，具有改善贫血的作用。而在免疫细胞研究中发现，熟地黄内含的多糖物质可增强白细胞活性的增殖并能提高淋巴细胞的扩展释放，其效应与熟地黄的用量成正相关[23]，说明在免疫调节方面上，熟地黄可产生积极作用。另一方面在抗疲劳实验中，服用熟地黄水煎剂的小鼠在游泳体力完全消耗时间比常规小鼠要长，并通过疲劳指标尿素氮和血乳酸的对比中，发现熟地黄能够抑制血乳酸与尿素氮的生成，运用于临床则能够改善患者疲惫、乏力等症状，提高患者的生活质量。

3.2 苍术 苍术及其提取物具有燥湿健脾、消炎抗肿瘤、免疫调节的作用。现代药理研究表明，苍术不仅能够提高脾虚动物代谢的功能还能对脾虚动物小肠的推动起拮抗作用，抑制泄泻[24]。另外，在巴豆油致小鼠耳肿胀实验中发现，苍术水煎剂有着明显的抗炎作用。苍术主要内含苍术素、苍术醇及微量苍术酮等有效成分，对于四氯化碳引起的鼠肝细胞损伤的预防作用也很显著，在抗肿瘤方面，苍术饮片提取物可抑制小鼠淋巴肉瘤细胞L-5187y 细胞、Lewis 肺癌细胞、食管癌细胞等，其作用原理与细胞分裂的终止，致核固缩促使细胞脱落等有关[25]。另一方面，苍术在免疫调节的作用上，叶红平[26]将生品和麸炒品苍术95%乙醇提取物125 g 生药/kg 连续8 d 给小鼠灌胃，均可提高免疫低下小鼠的血清溶血素含量，且麸炒苍术后较生品具有更强的免疫作用。

3.3 干姜 干姜具有保护胃黏膜、抗胃溃疡的功能，且内含芳香性挥发油，可轻度刺激胃肠道，使肠蠕动增强，促进胃肠的消化功能。实验显示[27]，在胃溃疡小鼠模型中，干姜醇提取物能够明显降低小鼠的溃疡指数，保护已损伤的胃黏膜。蒋苏贞等[28]研究干姜醇提取物对小鼠胃排空的影响，以胃残留率为实验指标，结果显示干姜醇提取物能够较好的促进胃排空。另外，干姜中的姜酚类化合物具有明显的解热消炎的作用，其脂溶性成分，包括挥发油和姜辣素为干姜解热功能的突出因素。现代药理研究表明，姜辣素还可改善心脑血管系统的功能，其中姜酚起到主要作用。沈云辉等[29]通过建立心律失常模型，观察到干姜的醋酸乙酯提取物能够显著抑制心律失常。周静[30]采用气管夹闭窒息法制作大鼠心脏骤停—心肺复苏后造成心衰模型，结果显示干姜水煎液对急性心肌缺血大鼠Ang Ⅱ，TNF-α，MDA，NO 起到一定的调控作用。该实验为干姜的“回阳通脉”功效提供了科学依据。除此，干姜还具有抑制血小板的聚集、降脂、降糖、抗癌等作用。

3.4 大枣 大枣为药食同源的中药，具有健脾养胃、养血安神的功效，可治疗乏力食少、脾虚便溏、妇人脏躁等症[31]。现代药理研究发现，大枣及其化学成分大枣多糖还可降低血脂、调整血糖、抗炎、抗肿瘤、抗疲劳、提高免疫力等[32]。

4 小结

黑地黄丸组方严谨，用药巧妙，熟地黄补肾滋阴、填精益髓，苍术燥湿健脾，两药配伍，刚柔并济，燥脾湿而不伤肾，滋肾燥而不碍脾；大枣补脾养血，与苍术配伍共入脾胃经，大枣得苍术滋而不腻，苍术得大枣温而不燥，润燥兼施，可脾气复运，阴精充足，湿邪得去；干姜味辛性热，具有温阳散寒之功，熟地黄滋阴补水属阴柔之品，凡药过犹不及，肾水盛则湿，两药配伍，干姜可温中焦助运化以制水，熟地黄凉润干姜防止辛热太过，滋肾温脾恰到好处；大枣甘温，干姜辛热，二者配伍，寓有“辛热复甘温”之意，干姜散中焦寒邪，使脾运健旺，大枣补益脾气以助中阳温运，补中有散，散中有补，干姜得大枣化之有源，大枣得干姜滋而能化[33]。除此，姜枣合用亦是调理脾胃的常用组合，如《本草从新》曰：“凡和中止呕，生姜得与大枣并用，取其和脾胃之津液而和营卫，最为平安。”脾为后天之本，其运化功能正常有利于药物的吸收。黑地黄丸药少效专，吴俊燕等[34]采取成本效应分析方法，认为黑地黄丸具有不错的经济学价值，有利于开展临床治疗的普及。