红细胞分布宽度与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展

杨 英 综述,钟敏华 审校

武汉科技大学附属孝感医院呼吸与危重症医学科，湖北孝感 432100

红细胞分布宽度 (RDW)是全血细胞分析的组成部分，是检测血液循环中红细胞大小异质性的一个指标，RDW增高提示红细胞的体积异质性增大，最早用于贫血的诊断与鉴别诊断。其检测技术成熟、检测结果快速易得，无需增加额外费用，因此广泛应用于临床。既往研究已表明RDW升高与贫血[1]、肿瘤[2]、炎症性肠病[3]、心力衰竭、急性心肌梗死[4]、系统性硬化[5]等密切相关。近年来，RDW在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎、肺癌等呼吸系统疾病中的作用也被广泛关注[6-7]。本文将就RDW在COPD中的研究进展进行综述。

1 RDW

1.1定义 RDW是全血细胞分析中反映外周血红细胞体积异质性的一项参数，多数仪器用所得出的红细胞体积大小的变异系数(RDW-CV)来表示，是由红细胞体积标准差除以平均红细胞体积(MCV)再乘以100计算得来[8]。

1.2影响因素 RDW代表外周红细胞体积异质性，故任何导致未成熟红细胞释放入血或缩短红细胞寿命的因素均可引起RDW改变。主要包括以下几方面。

1.2.1红细胞生成的环境 骨髓是成年人血细胞生成的唯一场所。当机体受到有害环境因素(如X射线、苯、病毒等)或遗传因素影响时，造血微环境可能出现缺陷或异常，进而引起红细胞质量异常(如再生障碍性贫血、遗传性球形红细胞增多症等)，RDW因此发生改变。

1.2.2红细胞生成所需物质 包括蛋白质、铁、叶酸、维生素B12、氨基酸、维生素B6、维生素B2、维生素C、维生素E等。其中蛋白质和铁是合成血红蛋白的重要原料，而叶酸和维生素B12是红细胞成熟所必需的物质。当体内上述物质缺乏时，可能出现红细胞大小不均及血红蛋白含量异常(如缺铁导致的小细胞性贫血等)，引起RDW升高。

1.2.3红细胞生成的调节 包括正向和负向调节因子，前者主要为促红细胞生成素(EPO)，是一种由肾脏产生的糖蛋白，可促进晚期红系祖细胞增殖并抑制其凋亡，激活血红蛋白等红系特异基因的表达，并促进网织红细胞的成熟与释放，进而促进红细胞的生成。其他正向调节因子包括：干细胞因子、白细胞介素(IL)-3和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，它们可通过刺激早期红系祖细胞的增殖和发育，进而促进红细胞生成。正向调节的激素还包括雄激素、甲状腺激素、生长激素和糖皮质激素，其中除雄激素是通过刺激EPO的生成进而促进红细胞生成外，其他激素均可通过增加组织对氧气的要求而间接影响红细胞的生成。相应地，雌激素则是通过降低红系祖细胞对EPO的响应从而抑制红细胞的生成，转化生长因子β、干扰素γ和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子可通过降低内皮一氧化氮(NO)的产生能力进而抑制早期红系祖细胞的增殖，从而发挥作用[9]。当机体处于异常状态(如肾功能衰竭、炎症、缺氧应激等)时，则可能出现红细胞成熟障碍、寿命缩短及未成熟红细胞进入血液循环[10-11]，RDW继而升高。

1.2.4其他 当血液循环中红细胞遭到破坏而产生大量细胞碎片(如溶血、脾功能亢进等)或快速补充(如输血)时，红细胞体积异质性增大，RDW亦会升高[11]。

2 RDW与COPD的相关性

2.1COPD是一种以持续性不完全可逆的气流受限为特征的临床常见呼吸系统疾病。好发于中老年，临床表现为咳嗽咳痰、胸闷气短、呼吸困难和活动耐受力下降等，其发病与肺部对有害气体或颗粒的异常炎性反应有关。COPD病因尚不完全清楚，可能是多种环境因素(如吸烟、职业粉尘暴露等)与机体自身因素(如自主神经功能失调、年龄、营养不良等)长期相互作用的结果。发病机制包括吸入有害颗粒或气体引起的肺内氧化应激机制、蛋白酶和抗蛋白酶失衡机制及肺内慢性炎症机制。COPD慢性炎症以中性粒细胞活化聚集为主，T淋巴细胞、巨噬细胞等炎性细胞共同参与，释放大量的炎性介质，包括IL-8、白三烯B4(ITB4)、TNF-α、GM-CSF、弹性蛋白酶等，正常T细胞表达因子和内皮素1(ET-1)等也参与疾病的发生和发展[12-14]。肺内炎性细胞被激活后释放的ITB4、IL-8、TNF-α等炎症介质可导致黏液细胞和杯状细胞化生、增生，黏液分泌过多，同时肺组织结构破坏，肺气肿形成，进一步发展为COPD特征性的持续性气流受限。当患者接触大量有害气体、颗粒，或被细菌、病毒感染时，上述炎性反应加重，加速肺部组织纤维化及损伤，引起患者呼吸症状加重，严重时可致呼吸衰竭，危及患者生命。

2.2COPD患者RDW升高的可能机制 在COPD患者中，RDW升高的机制可能与以下几方面有关：(1)低氧刺激神经体液系统，导致包括EPO在内的各种调节因子增加，进而导致骨髓将大量未成熟红细胞释放入外周血，RDW因此升高[15]；(2)有研究表明COPD不单单是肺部本身的炎性反应，在肺泡实质损伤、气道重塑、肺动脉重塑和肺动脉高压、血流动力学改变等方面均与全身慢性炎性反应的参与有关。而机体内释放的炎性介质如TNF-α、IL-6等可促进大量氧自由基生成，从而抑制红细胞的成熟，导致外周血中幼稚红细胞的数量增加，RDW因此升高[16-17]。另一方面，氧自由基会增加红细胞脆性，降低红细胞的变形能力，改变红细胞半衰期，亦可引起RDW升高[15,18]；(3)COPD患者多营养不良，体内造血原料来源不足，铁、叶酸等红细胞成熟所需的必需元素缺乏，也易出现RDW升高[19]。(4)有研究表明,在健康吸烟者中 RDW与吸烟指数呈正相关， 提示 RDW 升高与吸烟所致氧化应激有关[20]。而COPD患者多有长期吸烟史，是导致COPD的重要原因，吸烟的COPD患者体内氧化应激水平进一步升高 ，加重疾病的严重程度，RDW也随之升高[21]。

2.3RDW与COPD病情严重程度的相关性 TERTEMIZ等[22]对385名COPD患者的肺功能、BODE指数、6分钟步行试验(6MWT)、气流受限严重程度分级(GOLD分级)等临床特征进行回顾性分析，发现RDW与BODE指数、GLOD分级呈正相关(rBODE=0.403，PBODE<0.001；rGLOD=0.407，PGLOD<0.001)，与第一秒用力呼气量占所有呼气量的比例(FEV1/FVC)、6MWT呈负相关(rFEV1/FVC=-0.206，PFEV1/FVC<0.001；r6MWT=-0.279，P6MWT<0.001)，说明RDW与COPD患者病情严重程度相关，这与颜丽莎等[23]研究结果一致，他们统计分析了140例慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者RDW值与呼吸衰竭和(或)右心衰竭发生率、C反应蛋白(CRP)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)、B型钠尿肽(BNP)、CAT 分值、住院时间(LOS值)等指标，发现RDW 值与 PaO2呈负相关，与白细胞计数、CRP、PaCO2、BNP、CAT 分值、LOS值均呈正相关(P<0.05) 。结合上述报道，可认为RDW值可通过反映患者的炎症程度、缺氧程度、运动耐力以及气道阻塞程度，进而间接反映COPD患者的病情严重程度。

2.4RDW与COPD合并呼吸衰竭 COPD 合并呼吸衰竭是 COPD 发展的终末阶段，其全身的炎症程度更为严重，是COPD晚期的主要合并症之一，严重影响患者的生活质量及预后。蔡锦洪等[24]的研究表明在COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者中，住院期间死亡患者的RDW 明显高于存活者，且生存曲线结果显示，高RDW组患者随访1年的总死亡率显著高于低RDW组，因此认为RDW 升高与此类患者的死亡风险密切相关，具有一定预测价值。

2.5RDW与COPD合并心力衰竭 心力衰竭是COPD 常见的合并症之一，其中以肺源性心脏病导致的右心功能衰竭更为多见。王海丽等[25]研究发现COPD合并右心功能衰竭患者的RDW值显著高于单纯COPD患者(P<0.05)，同时RDW值随美国纽约心脏病学会心功能分级(NYHA)的升高而增高(P<0.001)，这也表明 RDW与右心功能衰竭的严重程度显著相关。SEYHAN等[26]的研究则是针对影响COPD合并右心室功能不全患者预后的各危险因素进行相关性分析，结果显示RDW与CRP(r=0.21，P=0.08)、右心室舒张末期内径(r=0.17，P=0.33)、左心室舒张末期直径(r=0.15，P=0.04)、右心室功能不全(r=0.25，P<0.001)及肺动脉高压(r=0.16，P=0.03)等呈正相关。对影响生存率的因素进行多因素分析结果表明，RDW水平和存在右心室功能不全都是合并心力衰竭的独立危险因素。SINCER等[27]的研究亦认为高RDW是COPD患者合并右心衰竭的独立预测指标(r=2.098，P=0.017)，且提出以RDW≥17.7%为诊断阈值，其预测COPD患者合并右心功能衰竭的灵敏度为70%，特异度为93.1%。

2.6RDW与COPD合并肺动脉高压 反复发作的COPD及支气管周围炎累及临近小动脉，引起血管炎，出现管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞，血管阻力增加，因而产生肺动脉高压，是COPD常见的并发症，可进一步引起右心室肥厚及扩大，最终导致右心衰竭甚至全心衰竭，是改变COPD患者预后的主要因素之一。OZGUL等[20]收集了175例稳定期COPD患者病例资料，并将210例健康者作为对照，统计分析发现RDW水平与右心室功能不全(r=0.24，P=0.001)、肺动脉高压(r=0.1，P=0.04)，心血管疾病(r=0.24，P=0.02)呈正相关。王丽红等[28]根据心脏彩色超声估算肺动脉收缩压将COPD合并肺动脉高压患者进行分组并设置对照，发现RDW与肺动脉收缩压呈显著正相关(r=0.745，P<0.001)，即RDW值与肺动脉高压的严重程度存在相关性，认为RDW可以作为COPD合并肺动脉高压的预测指标之一，与前述报道结论一致。

2.7RDW与COPD患者预后 关于RDW与COPD患者预后相关性，国内外学者进行了60 d-5年不等的预后情况调查，均表明RDW是COPD患者死亡的独立危险因素。SALVAGNO等[15]通过对539例AECOPD患者病例资料的研究发现，当截断值取14.3%时，RDW预测AECOPD患者60 d内不良结局(包括再次入院及死亡)的灵敏度为68.92%，特异度为48.94%。宋雨等[29]对543例AECOPD患者进行6个月随访后，发现RDW不仅为AECOPD患者死亡的独立因素(HR=1.303,95%CI:1.123～1.513,P=0.001)，还是其病情缓解出院后近期再次急性加重的独立危险因素(HR=1.129,95%CI:1.038～1.228,P=0.005)。因此提出RDW与COPD预后相关且独立于其他疾病。而SEYHAN等[26]做了更长时间的随访研究，通过对270例稳定期COPD患者为期5年的生存率研究，发现高RDW组(RDW>15.5%)COPD患者5年生存率明显低于低RDW组(RDW≤15.5%)，差异有统计学意义(P<0.001)，说明无论是从短期还是长期来看，RDW均是COPD患者不良预后的独立危险因素。

3 小 结

综上所述，RDW 在反映炎症和缺氧方面有重要意义，可用于评估COPD的病情严重程度及预后判断，且RDW 检测技术成熟、费用低廉、简单易行，可普遍开展，有利于减轻患者的经济负担，可在临床上推广RDW在COPD中的应用。但上述研究多属于回顾性分析，影响因素较多，且尚未确切阐明具体机制，有待更多基础性研究结果提供理论支持。