巴雷特食管研究现状

孙树申，杜绍山 (天津市津南区咸水沽医院内科，天津 300350)

巴雷特食管(Barrett's esophagus，BE)是胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease)的并发症，内镜下可见食管鳞状上皮与胃柱状上皮的交界线相对于胃食管结合部上移≥1 cm，病理证实食管下段的正常复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代，是目前唯一已知的食管腺癌(EAC)发生的前体[1]。有报道显示，在食管腺癌中有80%与巴雷特食管密切相关，而我国巴雷特食管的癌变率为0.61%左右[2]。巴雷特食管是胃食管反流病的并发症，唯一已知的食管腺癌的前体，但发病机制尚不清楚，最近有研究数据表明干细胞与巴雷特食管的发生有一定关系。早期诊断和早期治疗可以显著提高食管腺癌患者的治愈率和生存率，而对巴雷特食管的早期筛查、诊治是防治食管腺癌的关键，目前尚无特异性手段进行监测和诊断，未来的计算机辅助诊断有可能帮助确定区域的异型增生或早期癌症。治疗巴雷特食管的主要原则为控制症状，治疗食管炎，防止并发症的发生。生活方式干预、药物治疗、内镜和外科治疗可能会降低巴雷特食管发生癌变的风险，但其安全性及有效性仍需临床验证。笔者总结关于巴雷特食管的发病机制、筛查和监测策略以及治疗选择，现综述如下。

1 发病机制

1.1基因突变：从复层鳞状上皮到腺柱状上皮的超塑性转变，在一定程度上受到细胞起源不确定性的影响。有一项研究使用了p63基因敲除小鼠，在鳞柱连接处发现了化生的前体细胞，在食管远端损伤时，这些连接细胞会迅速扩张并取代鳞状上皮，这可能是由于缺乏额外突变所致。最近，有学者[3]在小鼠SCJ中发现了一个带有基底层细胞的多层过渡区。通过多重谱系追踪策略，在体外2D和类器官培养中，笔者发现，这些基底细胞作为祖细胞，维持了移行柱状上皮。这些细胞在胆汁酸重定向到食管或异位表达CDX2(一种在BE中表达的肠转录因子)后，可以通过杯状细胞向肠样黏膜转化。在CDX2过表达的人SCJ和Barrett上皮中也发现了相同的基底细胞(p63+KRT5+KRT7+)和腔细胞(p63-KRT7+)的小鼠标记物。这些结果支持了SCJ上的过渡性基底细胞为BE的肠化生上皮起源的假设。

一些遗传学研究[4]已经证明巴雷特腺体的克隆性，并可通过渐进突变演变成腺癌。通过基因表达和外显子测序，有研究发现Barrett干细胞与来自同一患者的食管和胃干细胞有明显的区别。有趣的是，许多化生细胞已经在食管腺癌中发现了突变，但其他的细胞与相邻的正常正常胃干细胞具有相似的突变负担。Yamamoto等发现BE和EAC共有的独特突变谱，包括CDKN2A(p16的基因)的纯合缺失，以及TP53和其他已建立的癌基因的罕见缺失。侯一超等认为异常激活的Hh通路可引 起正常食管鳞状上皮逐步转化为柱状上皮和肠上皮，并最终诱导Barrett食管(BE)形成[5]。

1.2酸性物质反流及细胞因子介导：巴雷特食管是胃食管反流病的并发症，其癌变需要历经一定的病理过程，包括肠化生-低级别上皮样瘤变-高级别上皮样瘤变-原位癌[6-8]。对于肠化生，目前已有研究证实是在酸性反流物质的不断刺激下，导致细胞分化异常，继而出现肠化生。另外有研究证实在BE黏膜上皮中存在着胰高糖索、胰多肽、胃泌素、生长抑素及5-羟色胺等多种胃肠激素的表达，表明黏膜内存在着胃及肠内分泌细胞的分化，提示巴雷特食管的发生与胃十二指肠内容物的反流相关[9-11]。胃酸、胆汁酸等反流物使食管鳞状上、皮向柱状上皮转化，并最终诱导食管肠上皮化生，形成巴雷特食管，但其机制目前还不清楚。

酸性物质反流在巴雷特食管的发病中起一定作用[12],但其主要作用可能不是化学性损伤，而是通过细胞因子介导。一项前瞻性研究在严重食管炎患者成功接受酸抑制治疗后，患者随后停止用药，观察到在没有黏膜糜烂的情况下，鳞状上皮中出现T细胞淋巴细胞浸润。Souza等报告说来源于鳞状细胞的细胞因子，包括IL-1，可能会吸引T淋巴细胞对酸反应[13]。

2 监测及检查手段

2.1筛选及检查：目前绝大多数食管腺癌患者在诊断癌症之前都没有被诊断BE，相反，在接受内镜检查以发现异型增生和癌症的巴雷特食管患者中，癌症是一种罕见的结果。很明显，根据胃食管反流病(GERD)的症状来检测BE的策略是无效的。除了与相关的胃食管反流症状外，还有其他的危险因素，如肥胖、年龄、性别、种族和吸烟史等[14-17]。Parasa等最近开发并验证了一个基于四个不同的加权参数(两个临床参数和两个内镜参数)的评分系统，精确地将患BE的患者分为三类风险[18]。低级别发育不良(LGD)(11分)、男性(9分)、吸烟(5分)和BE(1分/cm)的患病风险最大。得分超过20分的患者有发展为高分级不典型增生(HGD)或癌症的风险2.1%，而得分在10分或更少的患者有0.13%的年风险。得分在11分到20分之间的患者，他们的平均年风险为0.73%。Martinez 等分析了195例非增生性BE(NDBE)患者的刷细胞学标本，以确定癌症风险的分子生物标志物[19]。在随访期间，14例患者发展为HGD或腺癌。作者使用荧光原位杂交技术评估了七个标记(CEP7、CEP17、TP53、CDKN2A、ERBB2、20Q和MYC)。通过比较两个时间点克隆组成的变化，作者发现了一个整体的动态平衡，并且随着时间的推移遗传多样性水平相对稳定。在多项研究中[20，21]，TP53过表达先于肝细胞癌或EAC的发展。因此，英国肠胃病学会关于巴雷特食道的诊断和管理的指南建议使用TP53免疫组织化学(B级，临床研究的证据，不是随机的)，作为对BE的常规诊断的辅助。众所周知，在使用西雅图四象限活检方案的内镜活检中，每间隔2 cm进行一次活检(异常增生者间隔1 cm)。WATS-3D使用刷子装置获得全厚度的经皮组织样本，刷子装置通过内窥镜活检端口使用，目的是减少这种误差。最近的一项前瞻性随机研究表明[22]，与标准的每2 cm 4象限活检(西雅图议定书)相比，在检测到的患者中，标准活检增加了14.4%(95%CI 7.9～19.3)，需要用WATS对另外7个患者进行检测，以检测另1例HGD/EAC。除了传统的白光内窥镜(WLE)，内窥镜成像技术的进步也可能提高监测质量，以发现肿瘤。除了数字增强，如窄带成像(NBI；奥林巴斯)、I-扫描(宾得)和可透光光谱成像彩色增强(FICE；富士)，允许通过虚拟彩色内镜改善黏膜对比度，以及显著改善光学，允许高放大率和显微镜内吞镜(奥林巴斯)，两种主要的影像学检查方法已经出现：共聚焦激光显微内窥镜(CLE)和光学相干断层扫描(OCT)。该探测器提供了一个标准的小型探头，其视野为600 μm，深度为70～130 μm，以及一个视野为240 μm，深度为50～60 μm高清探头。CLE通常使用局部注射(如阿维甲酸，四环素，或甲酚紫)或静脉注射(如聚甲醛)对比剂提供“光学活检”，并可能决定在没有盲活检或组织病理解释的情况下进行治疗。然而，目前CLE覆盖面积小，造影剂在消融治疗过程中可能出现物外渗而导致模糊视野，pCLE无法同时标记成像的黏膜膜表面以指导活检、消融、切除。

2.2监测技术：随着技术迅速发展,在普通消化内镜的基础上，新的技术不断出现,如放大内镜,智能分光比色技术,色素内镜技术(卢格碘、靛胭脂、美蓝、醋酸、结晶紫),窄带成像技术,激光共聚集内镜等,但还没有一种理想的成像设备用于巴雷特食管的早期监测，Yamagata等研究发现，应用放大内镜联合醋酸染色技术醋酸染色对于识别 BE 上皮中不典型增生与早期恶性肿瘤有很高价值,但也有一定的缺陷[23]。胡亚东等研究发现，与普通内镜相比，光学相干断层成像技术可大大提高巴雷特食管的诊断[24]。徐国公研究表明，未来的计算机辅助诊断有可能帮助确定区域的异型增生或早期癌症[25]。未来的成像可能包括多模式监测，允许荧光同时成像，或纳入其他新的成像方式，如光散射光谱或角度分辨低相干干涉测量，以进一步提高监测的质量。

3 临床治疗方法

治疗巴雷特食管的主要原则为控制症状，治疗食管炎，防止并发症的发生。包括生活方式、药物治疗及内镜下治疗。质子泵抑制剂是目前治疗的主要药物，但缺乏确凿的证据。 有研究表明[26]，60%～80%的患者尽管每天服用两次，但夜间持续的胃内酸度，约25%有反流症状的患者对每天两次的PPI没有反应。在对难治性PPI的GERD患者进行的进一步研究中[27,28]，采用最严格的标准，30%每天服用一次PPI的患者和25%每天两次服用PPI的患者的pH值是异常的。但随着新型钾通道酸阻断剂的出现，有希望对胃食管反流病(尤其是糖尿病)患者的酸分泌进行更有效的预测控制[29-30]。

目前对于早期食管癌或者癌前病变患者首选内镜下治疗，对于早期不行治疗的伴有低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)的巴雷特食管患者，建议密切监测，每 6～12月随访1次[2]。常用的内镜下治疗手段包括内镜下高频电圈套 器切除术、内镜黏膜切除术(EMR)、内镜黏膜下剥离术(ESD)及射频消融术。近年来，随着蓝激光成像技术(BLI)的发展，BLI 内镜下氩离子术治疗BE可一次性清除病变黏膜，联合药物治疗后可减少巴雷特食管黏膜残留及复发[31]。内镜下难以解决者选择外科手术治疗和(或) 放射介入治疗，手术治疗的目的主要是重建通道，增加食管下段括约肌压力，减轻胃食管反流目前常用的外克手术方法有：Nissen胃底反折术、Toupet胃底折叠术、Hill胃后方固定术和Belsey食管胃成形术等[32-35]。然而，笔者对发病机制的理解限制了我们准确预测谁有这种癌症前兆以及谁将发展为EAC，生活方式干预、药物治疗、内镜和外科治疗可能会降低癌症风险，但与自然史相比，这些干预措施的适当使用需要更多的数据，以了解它们的长期有效性、安全性和成本。