益气活血法联合抗病毒药物对早期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能和肝纤维化指标水平的影响

郝亚娟，薛敬东，杨跃青，寇少杰，薛焕利

我国慢性乙型肝炎发病率较高，其中20%～30%发展为肝硬化，失代偿期是导致乙型肝炎患者死亡的主要原因。早期肝硬化患者往往处在代偿期，临床症状与慢性乙型肝炎相似，部分伴有肝脾肿大，经过积极有效的治疗可促使疾病好转或阻止病情恶化[1]。西医针对乙型肝炎肝硬化最有效的治疗为抗病毒治疗，其中恩替卡韦已被证实具有较强的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，临床应用十分广泛[2]。但是仅进行抗病毒治疗效果有限，需结合抗肝纤维化治疗，从而阻止疾病进展。中西医结合治疗乙型肝炎肝硬化是临床研究热点，早期肝硬化病情较稳定，抗病毒治疗联合中医疗法可减轻肝纤维化程度，有利于疾病转归[3]。本研究旨在探讨益气活血法联合恩替卡韦对早期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能和肝纤维化指标水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择我院2018年1月—2019年1月收治的早期乙型肝炎肝硬化患者80例。纳入标准：符合《肝硬化中西医结合诊疗共识》中诊断标准[4]；中医辨证分型为气滞湿阻型；经医技检查确诊；年龄20～66岁，性别不限；入院前未服用细胞毒性药物、抗病毒药物等。排除标准：重型肝炎、肝衰竭者；合并严重脏器疾病、自身免疫性疾病或血液系统疾病者；常规治疗未能控制的高血压或伴有脑血管疾病者；合并精神性疾病不能配合治疗和检查者。按治疗方法分为观察组和对照组各40例。观察组男22例，女18例，年龄(45.36±10.27)岁，病程(3.87±0.86)年；对照组男19例，女21例，年龄(46.28±9.15)岁，病程(4.05±0.93)年。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均予以护肝、退黄、降转氨酶、支持等常规治疗。此外，对照组予以恩替卡韦分散片(山东鲁抗医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20130062)0.5 mg口服，1/d。观察组在对照组基础上予以益气活血方治疗，方剂组成：薏苡仁、怀山药各30 g，黄芪25 g，醋制鳖甲20 g，茯苓、炒白术、丹参、当归各15 g，醋制柴胡12 g，荔枝核10 g，甘草6 g，水煎至400 ml，每天1剂，早晚分服。2组均治疗6个月。

1.3观察指标

1.3.1中医症候积分：参考《中药新药临床研究指导原则(2002版)》[5]拟定症状体征量化表，倦怠乏力、情志抑郁、头晕目涩、腰膝酸软、腹胀纳差等症状根据无、轻、中、重分别记0、1、2、3分，总分为症候积分。

1.3.2肝功能：分别于治疗前、治疗6个月后采集静脉血3 ml，常规分离血清待检，用全自动生化分析仪检测白蛋白(Alb)、总胆红素(TBIL)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平。

1.3.3肝纤维化指标：用化学发光法检测血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)水平。

1.3.4影像学指标：治疗前、治疗6个月后行B超检查，检查仪器为飞利浦锐影(HD11)彩色超声诊断仪，记录脾脏厚度、脾静脉内径、门静脉内径、门脉最大流速等指标。

1.3.5外周血中T细胞亚群水平：分别于治疗前、治疗6个月后采集静脉血5 ml，用流式细胞仪免疫荧光法检测外周血中T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。

2 结果

2.1中医症候积分 治疗后，2组中医症候积分均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组早期乙型肝炎肝硬化患者治疗前后中医症候积分比较分)

注：对照组予以恩替卡韦分散片治疗，观察组在对照组基础上给予益气活血方治疗;与治疗前比较，bP<0.01；与对照组比较，dP<0.01

2.2肝功能 治疗后，2组血清Alb水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组，TBIL、AST、ALT、GGT水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组早期乙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝功能比较

注：对照组予以恩替卡韦分散片治疗，观察组在对照组基础上给予益气活血方治疗；Alb为白蛋白，TBIL为总胆红素，AST为天冬氨酸转氨酶，ALT为丙氨酸转氨酶，GGT为γ-谷氨酰转肽酶；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.01

2.3肝纤维化指标 治疗后，2组血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组早期乙型肝炎肝硬化治疗前后肝纤维化指标比较

注：对照组予以恩替卡韦分散片治疗，观察组在对照组基础上给予益气活血方治疗；HA为血清透明质酸，LN为层黏连蛋白，PCⅢ为Ⅲ型前胶原，CⅣ为Ⅳ型胶原；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.01

2.4影像学指标 治疗后，2组脾脏厚度、脾静脉内径、门静脉内径均较治疗前降低，且观察组低于对照组，门脉最大流速较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组早期乙型肝炎肝硬化治疗前后影像学指标比较

注：对照组予以恩替卡韦分散片治疗，观察组在对照组基础上给予益气活血方治疗；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.01，cP<0.05

2.5免疫功能比较 治疗后，2组CD8+水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 2组早期乙型肝炎肝硬化治疗前后T细胞亚群水平比较

注：对照组予以恩替卡韦分散片治疗，观察组在对照组基础上给予益气活血方治疗；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.01，cP<0.05

3 讨论

肝纤维化是肝硬化的必经过程，肝细胞发生炎症和坏死时，肝脏内纤维组织异常沉积，程度较轻为肝纤维化，发展至肝小叶结构改变、假小叶形成等病理变化则为肝硬化[6]。乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎自然发展的结局，发展至失代偿期不可逆转，并发症较多，预后较差，对患者生命健康构成极大威胁[7-8]。恩替卡韦作为一种抗病毒药物，可抑制病毒多聚酶活性，具有良好安全性和低耐药性，在临床应用较为广泛[9-11]。HBV复制被抑制可减轻肝脏炎性细胞浸润和肝细胞损伤，阻止疾病向肝纤维化和肝硬化发展，从而有效改善患者生活质量[12]。

中西医结合治疗肝硬化是临床重点研究课题，中医学中虽无肝硬化的病名记载，但根据发病特点将其归属于“黄疸”“胁痛”“水肿”等范畴[13]。该疾病病机为本虚标实，其中脾、肝、肾虚为本虚，热、瘀、毒、湿为标实，益气活血为本病治疗法则[14]。本研究采用的益气活血方由薏苡仁、醋制鳖甲、怀山药、茯苓、丹参、黄芪、当归、炒白术、醋制柴胡、川楝子、甘草等药物构成。薏苡仁利水除痹，怀山药滋阴补肾，炒白术燥湿祛风散寒，且三者皆有健脾之效；丹参化瘀止痛，当归补血调经，且二者皆有活血之功用；柴胡疏肝解郁；荔枝核理气散滞；黄芪补气，鳖甲滋阴潜阳，茯苓利水渗湿；甘草调和诸药，也有补益之功效[15]。现代药理学研究发现，丹参含有改善肝脏微循环的丹参酮成分，可抑制肝纤维胶原合成，已形成的胶原纤维蛋白可被吸收，对肝细胞修复和再生有促进作用；黄芪、鳖甲、茯苓则可增加白蛋白含量以减少腹水生成[16]。本研究结果显示，治疗后，观察组中医症候积分和肝功能指标均较治疗前有明显改善，且改善程度优于对照组，提示益气活血法联合恩替卡韦可有效改善肝硬化患者的临床症状和肝功能，中西医结合治疗有较高的临床价值。

HA、LN、PCⅢ、CⅣ均为肝星状细胞合成分泌的细胞外基质(ECM)或其代谢产物，ECM生成多于降解则导致胶原纤维含量增多，因此上述指标可一定程度反映肝硬化进展[17]。本研究结果显示，2组治疗后血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，提示采取益气活血的中药方治疗可明显抑制肝纤维化，阻止肝硬化进展。早期肝硬化患者在组织结构方面有显著变化，通过B超检查观察肝脾形态学变化和血流动力学改变，可从影像学方面反映治疗效果[18]。本研究结果显示，治疗后，观察组脾脏厚度、脾静脉内径、门静脉内径、门脉最大流速较治疗前均有显著改善，且改善幅度高于对照组，提示益气活血法联合抗病毒治疗可积极有效的减轻肝脏炎症，减轻脾脏肿胀程度，改善局部微循环，于疾病转归有利。除抗肝纤维化治疗外，增强机体免疫力也是促进病情转归的基础。本研究结果显示，观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平较治疗前改善，提示加用中药治疗后机体免疫力明显提高，有利于疾病转归，分析原因认为与黄芪调节免疫力的作用有关[19]。

综上所述，益气活血方联合恩替卡韦治疗早期乙型肝炎肝硬化可有效改善患者临床症状和肝功能，抑制肝纤维化，改善脾肿大程度，延缓病情进展，并增强机体免疫力，中西医结合治疗早期肝硬化有较好的应用前景。