脓毒症合并早期急性肾损伤患者sTREM-1、Ang-2及PCT水平变化及其与预后相关性分析

梁 维，赵 静，冯 玲，何志婷

脓毒症是一种因患者全身出现的恶性炎性反应状态，主要由于各种感染、创伤、外科手术等反复刺激导致机体产生大量炎性因子，患者的病情多变且不稳定，容易合并急性肾损伤(acute kidney injury， AKI)，随着病情的进一步发展可能会出现多器官功能衰竭[1-2]。临床研究显示，脓毒症一旦发生AKI后其预后效果差、病死率高[3]。因此判断脓毒症患者的AKI发生，有利于对患者采取有效、针对性的干预治疗，减缓肾脏的进一步损伤，改善患者的预后，由于目前临床对于脓毒症患者AKI的诊断指标缺乏足够的敏感性和特异性，因此寻求高敏感性和特异性生物标志物尤为重要[4-5]。研究显示，可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)、血管生成素-2(Ang-2)及降钙素原(PCT)水平在早期肾损伤患者的血清中表达显著增加，并可随病情的严重程度而变化[6-8]，提示其可作为早期AKI诊断及预后监测的生物标志物，因此本研究通过探讨脓毒症合并早期AKI患者治疗前后sTREM-1、Ang-2及PCT水平变化，分析其与预后相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 将2015年6月—2018年1月我院收治的98例ICU脓毒症患者为研究对象，其中脓毒症合并AKI者35例，男19例，女16例，年龄32～87(67.07±8.27)岁；体重59～82(72.37±2.14)kg；体重指数(BMI)17～23(19.75±2.27)kg/m2。未合并AKI者63例，男33例，女30例，年龄38～87(66.97±8.19)岁；体重59～83(72.25±2.21)kg；BMI为16～23(19.81±2.31)kg/m2。2组年龄、性别、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：首次入住我院ICU脓毒症患者；符合2012年脓毒症指南对脓毒症的诊断标准[9]；2012年KDIGO指南推荐的AKI诊断标准[10]：48 h内肌酐(Scr)升高≥0.3 mg/dl；原Scr值增长≥50%基线水平；尿量<0.5 ml/(kg·h)且持续6 h以上；患者熟知本研究自愿参与。排除标准：原有慢性肾功能不全；肿瘤患者；因药物、疾病等引起的非脓毒症AKI患者；3个月内使用过糖皮质激素治疗；治疗不耐受。终点时间：患者发生明确的AKI；患者转出ICU病房；患者死亡。本研究均经医院伦理委员会批准。

1.3治疗方法 按照国际脓毒症诊疗治疗处理，对所有患者治疗前保留患者的血液样本，同时给予抗感染、体液复苏、机械通气、抗休克等方式进行一般治疗处理。AKI患者采用连续血液净化治疗，选用旭化成ACH-10床边血液净化机，采用低分子肝素抗凝，置换液2 L/h以前稀释方式输入,首次连续24 h或48 h治疗,病情稳定后改为日间透析12 h，共进行72 h；治疗过程中密切监测患者的血压、凝血功能、血糖等变化。

1.4观察指标 所有患者入院24 h内空腹采集4 ml外周血于一次性采血管，室温静置30 min，3000 r/min离心8 min分离血清，-80℃保存，由专门人员管理并检测。根据患者的病情发展，一旦确诊发生早期AKI，立即将患者的血液样本分离血清保存，AKI患者采用连续血液净化治疗48 h后，再次采集患者血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定所有血清样本中sTREM-1、Ang-2及PCT水平，试剂盒由江苏江莱生物有限公司提供。根据脓毒症合并AKI患者治疗28 d疾病转归情况分为恶化组和好转组，恶化标准：患者死亡；器官功能无明显好转。对比2组血清中上述蛋白水平。

2 结果

2.1脓毒症合并AKI组和未合并AKI组血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比较 脓毒症合并AKI组血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明显高于未合并AKI组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 脓毒症合并AKI组和未合并AKI组血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平对比

注：AKI为急性肾损伤；sTREM-1为可溶性髓样细胞触发受体-1，Ang-2为血管生成素-2，PCT为降钙素原；与未合并AKI组比较，bP<0.01

2.2脓毒症合并AKI患者治疗前后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比较 脓毒症合并AKI患者治疗后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 35例脓毒症合并AKI患者治疗前后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比较

注：AKI为急性肾损伤；sTREM-1为可溶性髓样细胞触发受体-1，Ang-2为血管生成素-2，PCT为降钙素原；与治疗前比较，bP<0.01

2.3脓毒症合并AKI恶化组和好转组患者血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比较 脓毒症合并AKI恶化组患者血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明显高于好转组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 35例脓毒症合并AKI血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平比较

注：AKI为急性肾损伤；sTREM-1为可溶性髓样细胞触发受体-1，Ang-2为血管生成素-2，PCT为降钙素原；与好转组比较，bP<0.01

2.4血清sTREM-1、Ang-2及PCT水平与脓毒症AKI恶化患者相关性分析 绘制脓毒症合并AKI恶化患者血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平ROC曲线分析，显示sTREM-1的曲线下面积(AUC)为0.76，Ang-2的AUC为0.73，PCT的AUC为0.81。见图1，表4。

图1 血清sTREM-1、Ang-2及PCT水平与脓毒症AKI恶化患者相关性ROC曲线分析

AKI为急性肾损伤；sTREM-1为可溶性髓样细胞触发受体-1，Ang-2为血管生成素-2，PCT为降钙素原

表4 血清sTREM-1、Ang-2及PCT水平与脓毒症AKI恶化患者ROC曲线分析

注：AKI为急性肾损伤；sTREM-1为可溶性髓样细胞触发受体-1，Ang-2为血管生成素-2，PCT为降钙素原

3 讨论

脓毒症是一种常见的致命性疾病，患者因无法有效控制入侵机体的微生物活动性感染，引起全身性的炎性综合反应，容易进一步发展为脓毒性休克、多器官功能障碍综合征。其中AKI是脓毒症患者常见的并发症，与脓毒症未合并AKI患者相比，其住院时间更久，且发病率和病死率较高。本研究中脓毒症AKI发病率为35.71%，与国内外报道的脓毒症AKI发病率在31.5%～44.9%相近[11-12]。

脓毒症的发病过程中，多种炎性介质为疾病的发展起到关键作用，TREM-1是表达于中性粒细胞和巨噬细胞表面的受体，是免疫球蛋白的成员之一，发挥免疫型号放大的功效，血清中可溶性TREM-1水平与患者炎性反应程度密切相关[13]；Ang-2属于血管生成素，属于前炎性细胞因子，与细胞损伤程度相关[14]；PCT是甲状腺C细胞分泌的糖蛋白，正常情况下血清中的表达水平极低，当机体存在感染的情况下其水平显著增加[15]。本研究结果显示，脓毒症合并AKI组血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明显高于未合并AKI组，这可能与患者因肾损伤引起机体更为强烈的炎性反应有关，同时罗运山等[16]、刘禹和杨卫泽[17]的研究也显示，脓毒症AKI患者血清中炎性因子水平明显高于非AKI患者。

为了探讨上述生物标志物能否作为脓毒症AKI患者治疗效果及预后的评估依据，本研究对患者治疗前后血清中生物标志物的水平进行检测，结果显示脓毒症合并AKI组治疗后血清中sTREM-1、Ang-2及PCT水平明显降低，提示患者血清中上述蛋白的监测可以作为评估治疗效果的参考依据，其可能原因与患者接受血液净化治疗，能够清除因肾损伤导致代谢产物积累，降低炎性因子刺激有关[18]。本研究结果还显示，脓毒症合并AKI恶化组患者血清中sTREM-1、Ang-2、PCT明显高于好转组，提示其可以作为评估预后的指标。通过ROC曲线分析上述指标与脓毒症合并AKI恶化的相关性，结果显示sTREM-1的AUC为0.76，Ang-2的AUC为0.73，PCT的AUC为0.81，表明上述指标均可以作为脓毒症AKI患者不良预后的检测指标，其可能原因是由于随着患者病情的发展，连续的血液净化虽然能够在一定程度缓解机体的炎性反应程度，但无法在较短的时间内缓解患者的器官功能障碍，导致患者预后不良。潘定康等[19]、王雪婷等[20]研究也表明，脓毒症AKI患者经过治疗后，血清中高水平的sTREM-1、Ang-2、PCT预示患者可能存在较差的预后。

综上所述，脓毒症合并早期AKI患者治疗后较高水平的sTREM-1、Ang-2、PCT血清含量与患者的不良预后密切相关。