超敏C反应蛋白与微栓子信号对动脉粥样硬化性急性脑梗死患者短期预后影响

平会坤，王 亚，于彩敏，代红兰，刘 丽

急性缺血性脑卒中是临床常见脑血管病之一，发病率、致残率与致死率均较高[1-2]。缺血性脑卒中依据临床分型不同，分为动脉粥样硬化性、心源性、脑小血管性与未确定原因等类型。其中，大动脉粥样硬化性脑卒中是临床常见类型，也是造成临床急性缺血性脑卒中常见病因之一。对于大动脉粥样硬化性脑卒中，早期发现其预警指标有助于患者临床疗效提高与预后向好转归。既往有观点认为,对于大动脉粥样硬化性脑梗死患者，血管内皮细胞稳定性下降，血管内皮释放炎性介质与细胞因子增多，动脉内斑块稳定性下降，斑块内糜样物质释放入血，激活血液内凝血系统，导致血管内血栓形成是其发病重要原因[3]。在此期内，发现其危险因素，给予及时调整治疗方案，有助于改善预后。体外研究表明，血管内流动血液中微血栓、血小板与斑块破裂释放的粥样物质可以形成微小栓子，经颅多普勒超声显像可以产生特殊的短暂高信号频谱，又称为微栓子信号[4-5]。既往有观点认为，大脑中动脉血管狭窄程度与血管内微栓子信号数量存在相关，一定程度反映了病情严重程度[6]。血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)是心脑血管疾病主要炎性反应因子，其水平一定程度反映了其血管内皮细胞功能稳定性。既往有研究提出监测血清hs-CRP水平变化有助于判断急性冠状动脉综合征患者预后[7]。对于急性缺血性脑血管病患者，血清hs-CRP与微栓子信号监测是否有助于大动脉粥样硬化性脑梗死患者预后判断尚缺乏分析。本研究探讨血清hs-CRP与经颅多普勒超声微栓子信号对于大动脉粥样硬化性急性脑梗死患者短期预后的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2017年1月—2018年1月诊断为大动脉粥样硬化性急性脑梗死患者240例，男121例，女119例；年龄(64.28±5.82)岁。纳入标准：具有急性缺血性脑卒中典型临床症状与体征，入院24 h经颅脑CT/MRI诊断证实；缺血性脑卒中病因分型(TOAST分型)为前循环供血大动脉粥样硬化性；无意识障碍患者。排除标准：缺血性脑卒中病因TOAST分型为心源性脑栓塞、小动脉闭塞、未确定原因者；急性系统性感染性疾病；严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、混合性脑卒中者。本研究经医院科研伦理委员会批准，患者自愿参与。

1.2研究分组 依据患者入院72 h内是否发生进展性脑卒中分为进展组31例与稳定组209例。进展性脑卒中诊断标准：①具有急性缺血性脑卒中典型临床症状、体征且入院24 h经颅脑CT/MRI诊断证实；②患者入院72 h内神经功能缺损症状存在明显加重者[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分增量≥2分，临床神经功能缺损程度评分下降≥9分者]，除外脑出血者。患者住院14 d评价临床疗效，依据改良Rankin量表评分(modified rankin scale, mRS)将患者分为良好组(mRS 0～2分)189例与不良组(mRS>2分)51例。总结患者一般临床资料，追踪随访1年，依据患者是否发生血管性认知障碍分为血管性认知障碍组26例与对照组214例。血管性认知功能障碍判断：全面评估患者注意和集中、执行功能、记忆力、语言能力、视空间、抽象思维、计算、定向力等综合评分。以蒙特利尔认知评估量表(MoCA)≥26分为正常。

1.3观察指标

1.3.1血清hs-CRP检测：入院当日晨采集空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心，置-70℃冰箱备用。采用免疫比浊法检测血清hs-CRP，试剂盒购自南京建成生物科技有限公司，严格按照说明书操作进行。

1.3.2大脑中动脉微栓子信号检测与识别：患者均在入院24 h内完成大脑中动脉微栓子检测。采用经颅多普勒脉冲波探头获取双侧颞窗最佳血流信号，探头频率2 MHz,与大脑中动脉起始段开始微栓子检测，双侧探头取样间距为4～5 mm,检查时间40 min。检测结束后，脱机回放信号频谱与声谱信号。微栓子信号识别标准：单相信号强度高于背景血流强度3 dB,持续时间≤300 ms。

2 结果

2.1进展组与稳定组血清hs-CRP与微栓子信号阳性率比较 进展组血清hs-CRP水平、微栓子信号阳性率均高于稳定组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 进展组与稳定组血清hs-CRP与微栓子信号阳性率比较

注：hs-CRP为超敏C反应蛋白；与稳定组比较，bP<0.01

2.2疗效良好组与不良组血清hs-CRP与微栓子信号阳性率比较 良好组血清hs-CRP水平、微栓子信号阳性率低于不良组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 短期临床疗效良好组与不良组血清hs-CRP与微栓子信号阳性率比较

注：hs-CRP为超敏C反应蛋白；与不良组比较，bP<0.01

2.3单因素分析 患者年龄、高血压病、糖尿病、NIHSS评分、血清hs-CRP、微栓子信号阳性与血管性认知障碍发生相关(P<0.01)。见表3。

表3 血管认知性障碍发生的单因素分析

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；hs-CRP为超敏C反应蛋白；与对照组比较，bP<0.01

2.4多因素分析 年龄、血清hs-CRP水平、微栓子信号阳性为患者血管性认知障碍发生的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 血管认知性障碍发生的危险因素Logistic回归分析

注：hs-CRP为超敏C反应蛋白

3 讨论

经颅多普勒超声微栓子信号监测于20世纪90年代发明以来，其在临床得到初步应用。其检测原理是通过超声波传播过程中，遇到障碍物，超声束发生散射现象，探头接受部分散射回声形成的一种声学图像。通常来说，声阻抗越高，超声波在障碍物/血液界面反射越大，超声散射信号越强。多普勒超声在蓝色血流背景信号基础上可以清晰显示微栓子信号强回声影。早在1990年，Spencer针对颈动脉内膜剥脱手术过程中发现血液内存在短暂高信号回声，经过一系列后期实验证明该信号为血管内血栓、流动集聚的血小板与不稳定斑块释放的促凝物质形成的微小栓子，其水平高低反映了血管内凝血机制紊乱状态。目前，微栓子信号对于临床指导意义尚待深入。既往有研究显示，对于颈动脉狭窄患者，经颅多普勒超声发现微栓子信号数量与斑块的稳定性存在相关[8-9]。一般来说，颈动脉斑块稳定性越差，经颅多普勒超声检测发现其微栓子信号阳性率越高[10]。也有观点认为，微栓子信号强弱与动脉狭窄程度有关。随着颈动脉、大脑中动脉狭窄程度的加重，发现血流微栓子信号阳性率显著升高。有研究通过微栓子信号监测发现微栓子是急性缺血性脑血管病发病危险因素，其不仅出现在症状性颅内动脉狭窄患者，而且也是无症状颅内动脉狭窄患者发病的重要危险因素[11]。通过常规经颅多普勒检测发现微栓子信号，给予积极的防控措施，有助于降低急性缺血性脑血管病发生。对于大动脉粥样硬化狭窄患者，其短期内存在急性缺血性脑血管发生风险。利用微栓子信号监测是否有助于提高其预警机制尚不明确。由于微栓子能够在多种栓子源性疾病中被诊断发现，因此，有观点提出是否可以利用经颅多普勒超声检测发现阳性微栓子信号[12]，以期为临床大动脉粥样硬化患者治疗与预防干预提供指导。

血管内微炎症反应是急性心脑血管疾病发生的病理机制之一。既往基础与临床研究表明血管内皮细胞稳定性下降，功能失调，释放多种炎性因子，促进血管内皮通透性增高，单核细胞、巨噬细胞迁移、转化加强，增加了其在血管内皮下吞噬脂质能力，促进平滑肌细胞增多，吞噬细胞转化为脂肪泡沫细胞，促进了动脉粥样硬化斑块形成。既往有观点认为，动脉斑块形成是心脑血管疾病发生的重要危险因素[13]。但也有研究发现不同斑块大小、形态患者，其发生急性心脑血管疾病概率存在差异。近年来，有研究显示动脉斑块的稳定性与急性心脑血管疾病发生关系密切[14]。动脉斑块稳定性越差，其斑块内糜样粥状物质释放越多，血清内微炎性反应水平越高，其激发血管内血栓形成概率越大，导致急性心脑血管疾病发生概率越高。血清hs-CRP是由肝脏细胞分泌产生的非特异性炎症细胞因子[15]。血清hs-CRP水平高低一定程度上反映了机体微炎症水平，也是动脉内斑块稳定性重要评价指标。有研究针对急性冠脉综合征患者追踪随访发现，血清hs-CRP水平升高患者，其1年内发生急性冠脉综合征概率显著升高[16]。对于急性缺血心脑血管病患者，其血清hs-CRP水平也显著高于正常对照组患者。同时，不同病情严重程度脑梗死患者，其梗死面积与血清hs-CRP水平也存在相关。脑梗死面积越大，血清hs-CRP水平越高。多中心研究发现血清hs-CRP水平升高可以作为急性心脑血管疾病发生的预警指标。

大动脉粥样硬化性缺血性脑血管病发生与动脉斑块不稳定、血清炎性反应水平关系密切。部分患者发病后，在48～72 h内其病情存在显著进展，表现为神经功能缺损程度进一步加重，临床将该部分患者称为进展性脑卒中。进展性脑卒中发生与多种因素有关，发病机制复杂，也是临床治疗难点[17]。多数进展性脑卒中患者，一旦出现临床神经功能缺损症状加重，治疗效果多较差。分析原因与机体促凝机制激活、血栓持续形成有关。对于进展性脑卒中患者，发现其早期预警指标给予有效指导与预防有助于逆转病程，促进患者病情向好转归。鉴于血清hs-CRP与血管内微栓子信号及时反映了患者血管内微栓子形成状态，考虑其可能影响大动脉粥样硬化性脑梗死患者短期预后。本研究结果显示，进展组与稳定组比较，血清hs-CRP水平、微栓子信号阳性率水平明显升高，疗效良好组与不良组比较，血清hs-CRP水平、微栓子信号阳性率明显降低。提示临床可以依据患者大脑中动脉血流内微栓子信号有无以及血清hs-CRP水平作为患者病情严重性与疗效判断依据，以期及时调整治疗方案，促进患者病情痊愈。

急性缺血性脑血管病发病存在多种危险因素。既往流行病学资料表明其发生风险存在可控危险因素与不可控风险。不可控风险包括年龄、性别、遗传等个体差异。可控危险因素包括高血压病、糖尿病、高脂血症等因素。对于急性缺血性脑血管病患者，血管性认知功能障碍是其发病1年后常见并发症，部分病情严重者，可显著影响患者生活质量。早期血管性认知功能障碍存在可逆性，疾病早期给予及时、有效干预可以阻止病情持续进展。既往也有研究显示大脑中动脉狭窄患者微栓子出现可能与梗死后血管性认知功能障碍发生存在相关[18]。本研究单因素分析结果显示，患者年龄、高血压病、糖尿病、NIHSS评分、血清hs-CRP、微栓子信号阳性与血管性认知障碍发生相关。进一步多因素Logistic回归分析显示年龄、血清hs-CRP水平、微栓子信号阳性为患者血管性认知障碍发生的独立危险因素。分析原因可能与大动脉粥样硬化性狭窄是一个持续不断的炎症反应过程，血管内斑块形成、管腔狭窄、斑块的不稳定均是其管腔内血栓形成的基础病因[19-20]。急性缺血性脑梗死后，微栓子信号出现与血清hs-CRP水平升高代表患者血管内皮细胞功能失衡，血管斑块稳定性下降，血管内存在微小栓子，不断阻塞脑远端毛细血管，造成其脑灰白质长期处于缺血、缺氧状态，导致脑血管性认知功能障碍。研究结果提示临床对于大脑中动脉狭窄患者，应该加强经颅多普勒超声血流微栓子与血清hs-CRP水平检测，以期为临床早期干预，逆转病情提供预警指标。

综上所述，大动脉粥样硬化性急性脑梗死发生后，血清hs-CRP水平与微栓子信号阳性是患者短期预后不良危险因素，提示临床应加强血管内皮功能稳定性控制。