结肠息肉癌变相关因素的分析

陈晓宇,杨志平

(北华大学附属医院消化内科，吉林 吉林 132011)

结直肠癌是世界上最常见的癌症死亡原因之一。发病率与多种因素有关。通过结肠镜检查的早期发现已被证明能有效降低疾病相关死亡率。预防至关重要，筛选有关危险因素的人群，评估小型结肠息肉，避免癌变的发生。文章从以下几个方面回顾了结肠息肉病理及其发生癌变的相关危险因素。

1 病理特征

结肠息肉是在结肠和直肠的上皮上形成的增生。虽然它们在不同地区的患病率有很大差异，但在成年人中很常见。事实上，在50岁的无症状、平均风险人群中，乙状结肠镜检查中结肠息肉的患病率平均约为10%，结肠镜检查中结肠息肉的患病率超过25%。大约三分之二的结直肠息肉是腺瘤性癌前病变，有可能变为恶性[1]。目前，人们普遍认为大多数结直肠癌起源于腺瘤，这被称为“腺瘤- 癌序列”。多项研究表明，早期发现和切除腺瘤可以有效预防结直肠癌的发生[2]。息肉的不完全切除可能是结肠镜检查后结直肠癌的重要原因。异位性肿瘤发生在结肠节段的比例明显高于先前切除息肉的结肠节段。这些结果表明，不完全切除可能是肿瘤后期发展的危险因素。

节段异位瘤变可作为切除质量的一个标志[3- 4]。

2 分子机制

除了腺瘤到癌的序列外，结直肠癌的发生还可以通过锯齿状途径进行。明确锯齿状息肉的种类和分子特征，以及内镜检测和风险评估。世界卫生组织的指南建议将锯齿状息肉分为增生性息肉、传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma,TSA)和无蒂锯齿状腺瘤(sessile serrated adenomas,SSAs)。TSA和SSLs是结直肠癌的前兆。锯齿状通路的特征是RAS和RAF的突变，Wnt信号通路的中断，以及CpG岛的广泛甲基化[5]。Syndecan- 2(SDC2)甲基化是早期检测结直肠癌的敏感血清学生物标志物。研究表明，SDC2甲基化在癌前病变中是一个常见的事件，在肠灌洗液检测结肠直肠癌患者中显示出很高的潜力[6]。结直肠癌发生在世界各地，但在发达国家最为常见。在这种复杂的情况下，癌症的进展被认为是由基因突变引起的。结直肠癌的危险因素包括遗传家族史、长期溃疡性结肠炎和结肠息肉,表现为下调sp1表达、抑制SW480细胞增殖和增加细胞凋亡[7]。结直肠锯齿状病变(SLs)是一种重要的癌前病变，其临床和生物学特征尚不完全清楚。通过评估SLs的形态学、病理学和分子特征之间的关系，建立准确的结肠镜诊断和治疗SLs[8]。目前尚缺乏对外周血单个核细胞表达上皮细胞黏附分子、程序性死亡1和程序性死亡配体1(PD- L1)等免疫检查点的研究。研究表明，与年龄、性别匹配的健康对照组和结肠息肉患者相比，结肠癌患者CD4+T细胞上EpCAM和PD- L1的表达显著增加。肿瘤组织中EpCAM+CD4+T细胞增多，而非癌旁组织[9]。

3 代谢和血液指标

代谢综合征是胰岛素抵抗的重要心血管危险因素，通过炎症与结直肠腺瘤相关。中性粒细胞与淋巴细胞比率(粒淋比)被认为是一个重要的炎症指标[10]。腺瘤性息肉是结直肠癌常见的前驱病变。根据年龄、性别、红细胞参数、炎症细胞和血小板，结肠镜检查是一种被动的检测方法，它可以利用常规检测结果来帮助识别高风险癌前息肉和结直肠癌的高危人群[11]。血液样本中microRNA畸变的检测是直肠癌筛查的一种新方法,可作为直肠癌诊断和预后标志物的潜在价值。单因素和多因素分析显示血清miR- 497是直肠癌的独立预后因素。总之，血清miR- 497可作为诊断和预后直肠癌的一种有前途的生物标志物[12]。目前还没有血液生物标志物可用于区分结肠癌和癌前息肉。此前，证明了结肠癌患者血浆中三甲基化H4K20(H4K20me3)的水平低于正常结肠镜检查患者和癌前息肉患者。除H4K20me3外，血浆组蛋白H4是鉴别结肠癌和癌前息肉等病变的有效标志物[13]。相比之下，结肠癌组组蛋白H4含量最高。血浆或血清中cfDNA的检测可作为一种“液体活检”，因为循环肿瘤DNA的异常甲基化模式为早期检测几种癌症提供了一种可能的方法，从而避免了肿瘤组织活检的需要。骨形态发生蛋白3(BMP3)被认为是大肠癌(直肠癌)中可能下调的抑癌基因。研究表明BMP3 DNA甲基化在血浆中没有足够的敏感性，应该与其他生物标志物联合使用来检测直肠癌[14]。结直肠息肉和甲状腺结节是与高胰岛素血症和代谢综合征相关的常见疾病。这两种疾病之间的直接联系尚不清楚。研究结果可能支持除了胰岛素抵抗和高胰岛素血症之外，在这两种疾病的发展中存在其他共同的机制[15]。结直肠癌由结直肠腺瘤性息肉发展而来。糖化血红蛋白A1c水平与结直肠腺瘤性息肉风险增加有关。年龄的增长、男性性别和更高的体重指数使患腺瘤性息肉的风险增加。虽然这表明糖尿病和腺瘤性息肉之间存在关联，但在控制了其他潜在混杂因素后，没有发现统计学上显著的关联[16]。初步研究表明，血浆外泌体的定量是检测结肠直肠癌高风险个体的一种潜在替代筛查方法[17]。

研究显示，结直肠息肉的风险与血清叶酸、红细胞叶酸或维生素B12水平呈负相关。同型半胱氨酸水平的升高可能和结直肠息肉的风险显著相关[18]。早期有效筛查结直肠癌可以降低结直肠癌的进展，从而降低死亡率,如粪便依赖试验或结肠依赖试验。比较评价色度结肠镜检查和结肠癌特异性抗原- 2检测，以早期发现患者结直肠癌。研究显示癌性结肠癌患者血清中CCSA- 2水平明显高于正常对照组[19]。过量的膳食脂肪摄入与结直肠癌的风险密切相关，但对其在癌症形成的早期阶段(尤其是在近端结肠)的作用知之甚少。研究表明饮食不饱和脂肪酸可能与近端结肠早期肿瘤的风险呈正相关，膳食不饱和脂肪酸成分可能在改变人类结肠内微环境中发挥重要作用[20]。与没有息肉的患者相比，息肉患者年龄稍大，胰岛素样生长因子- 1水平明显较高，且糖尿病患病率较高。经多因素分析，诊断时只有胰岛素样生长因子- 1水平与结肠息肉总体及增生性息肉有显著相关性[21]。周围循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)的存在表明体内可能存在肿瘤。在健康个体和良性肿瘤患者的外周血中都能检测到少量的CTCs,结直肠癌患者和结直肠息肉患者的外周血中均可检测到CTCs。CTCs计数的差异提示结肠肿瘤的解剖位置和组织分化类型可能影响血管转移[22]。血清巨噬细胞抑制因子- 1(MIC- 1/GDF15)浓度与结肠腺瘤和结肠癌有关。数据表明血清MIC- 1/GDF15具有增加结肠肿瘤检出率和改善筛查的诊断特点[23]。检测粒淋比能区分异常增生的息肉和癌。研究显示粒淋比的升高与腺瘤性息肉- 异常增生癌序列一致，其中肿瘤患者粒淋比升高率最高。粒淋比是一种廉价、普遍可用、简便、可靠的检测肿瘤息肉的方法，可作为监测息肉的一种非侵入性检测手段[24]。

4 胃肠道内环境

幽门螺杆菌感染(H.pylori infection，HpI)被认为与结直肠肿瘤呈正相关。HpI是结肠腺瘤的独立危险因素，尤其是进展期或多发腺瘤，但直肠腺瘤不存在[25]。SSLs和TSA是公认的结直肠癌的前体，但其危险因素尚不清楚。研究HpI与SSA、TSA发生发展的关系,数据表明，胃HpI与锯齿状瘤和传统腺瘤的风险增加有关，与传统腺瘤相比，胃HpI与锯齿状瘤的关联更强[26]。由于粪便是持久性有机污染物的主要排泄途径，大肠是这些污染物的潜在目标器官。长期接触低剂量持久性有机污染物可能会增加结肠息肉和癌症的风险。研究结果表明，强亲脂性化学混合物(如持久性有机污染物)具有致癌潜力。持久性有机污染物积聚在脂肪组织中，释放到循环系统中，并通过粪便排出体外[27]。最近，肠道微生物群被认为是直肠癌甚至腺瘤性息肉的潜在危险因素[28]。

5 肥 胖

家族史作为一个独立的危险因素对有腺瘤病史的人具有潜在重要性,这也为研究结直肠癌的母亲和父亲风险提供了重要依据[29]。肥胖是结直肠癌的一个危险因素，并可能形成癌前结直肠癌息肉。减肥手术对长期减肥非常有效，与未接受减肥手术的对照组相比，接受减肥手术的患者结肠新病变的风险发生率更低。这些结果表明，减肥手术的好处可能不仅仅是减轻体重和减轻并发症[30]。探讨内脏肥胖与结直肠腺瘤的发生率和复发之间的关系，高增值区与高发生率腺瘤的风险呈剂量依赖性。此外，作为腹部肥胖的替代指标的体重指数和腰围增加与复发性腺瘤的高风险相关[31- 32]。超重和肥胖与至少13种不同癌症的风险增加有关,分别是食管癌、绝经后妇女乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、贲门癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑膜瘤和多发性骨髓瘤等。由于结直肠癌的筛查可以通过在结直肠癌前发现癌前息肉来降低结直肠癌的发病率，因此分析可判定有无结直肠癌的发展趋势[33- 34]。此外，非酒精性脂肪肝与结直肠腺瘤、增生性息肉的风险增加有关,尤其与男性结直肠腺瘤和增生性息肉的风险增加有关,但对于女性则不是结肠息肉患病的重要因素[35]。家族性腺瘤性息肉病是一种遗传性疾病，典型表现为结肠多发息肉。如果在早期不进行监测或不治疗，这些息肉就会癌变[36]。

消化道的早期肿瘤(如结肠息肉和结肠癌)以预防为主，早发现早治疗可提高生活质量。结直肠癌发病率、死亡率高。早期诊断可以提高患者的生存率。