别嘌醇的合成工艺改进

王 丹，杨昌雄，2，陈玮琳，夏梦雨，葛泽楠，孙 凯，昌 盛*

(1.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013；2.益诺思生物技术海门有限公司,江苏 南通 226100)

高尿酸血症是一种以血液中尿酸水平异常升高为特征的嘌呤类代谢紊乱疾病[1],患者会出现尿酸盐结晶沉淀、痛风性关节炎、尿酸肾病等并发症，重者甚至可导致关节、肾功能和心血管损伤[2]。目前临床使用的降尿酸治疗药物主要包括:黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇、非布司他、匹伐司他；增加尿酸排泄药苯溴马隆和丙磺舒；尿酸氧化酶拉布立酶、聚乙二醇化重组尿酸酶；尿酸盐阴离子转运蛋白1抑制剂雷西纳得[3- 7]。尽管别嘌醇在临床应用中存在一些不良反应,但目前仍然是治疗高尿酸血症及痛风的一线治疗药物。因此本研究对别嘌醇的合成工艺进行了优化研究,以期进一步简化合成步骤，提高收率[8]。

1 仪器与试剂

化合物熔点经BUCHI熔点仪(瑞士)测定，1H NMR核磁共振氢谱Bruker AV- 500 spectrometer核磁共振仪(TMS为内标，瑞士Bruker公司)测定。质谱Advion Expressions CMS(美国Advion公司)。薄层层析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。

吗啉、氰基乙酰胺、原甲酸三乙酯、甲酰胺(沪试分析纯，纯度≥99.0%，国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为市售分析纯，使用时根据需要进一步纯化。

2 方法与结果

2.1 合成工艺

2.1.15- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐的合成

吗啉52.5 g(0.602 mol)，原甲酸三乙酯85.1 g(0.574 mol),氰基乙酰胺46.1 g(0.547 mol)，依次加入到1 L反应器瓶中，升温至105 ℃搅拌反应9 h。降温至70 ℃，减压蒸除液体，加入蒸馏水250 mL，升温使残余物溶解，搅拌0.5 h后于60 ℃缓慢滴加水合肼33.1 g(0.66 mol)，0.5 h滴完，滴加完毕迅速升温至回流，继续反应1.5 h。冷却至30 ℃，缓慢滴加质量分数50%硫酸110 mL，滴加完毕室温静置1.5 h，过滤，滤饼依次用少量冷水、乙醇及丙酮洗涤，干燥，得橘黄色固体产物80.06 g，收率83.39%，熔点221～224 ℃(文献熔点222～225 ℃[9])。

2.1.2别嘌醇的合成

5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐36.6 g(0.21 mol)，甲酰胺103.5 g(2.30 mol)加入到250 mL反应器瓶中，升温至140 ℃，搅拌反应7.5 h。过滤，滤饼依次用少量甲酰胺、冷水及丙酮洗涤。固体用质量分数2%NaOH溶液溶解，加适量活性炭于室温下搅拌脱色0.5 h，过滤，滤液用浓盐酸调pH=5，静置0.5 h，过滤，干燥，得到类白色固体22.84 g，收率80.30%，熔点>300 ℃(文献熔点320 ℃[10])。MSm/z137.1[1M+1]+，1H NMR(500 MHz，DMSO- d)δ 12.96(br,1H)，12.03(s,1H)，8.10(s，1H)，8.03(s,1H)。

2.2 影响因素试验

2.2.15- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺的投料比影响因素试验

试验中的5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺的投料比分别为1∶9、1∶10、1∶11、1∶12，按照“2.1.2”的合成步骤进行反应，产率分别为70.48%、71.95%、73.02%、72.57%。结果显示，5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺的投料比在1∶11、1∶12时，产率相差不大，故为节约原料，可选择最佳投料比1∶11。

2.2.2反应温度的影响因素试验

试验中的反应温度分别为120、130、140、145、150 ℃，投料比为1∶11，再按照“2.1.2”的合成步骤进行反应，产率分别为45.77%、48.95%、80.30%、73.02%、71.12%。结果显示，反应温度在140 ℃时产率最高，故最佳反应温度为140 ℃。

上述试验结果表明：由5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐和甲酰胺反应合成别嘌醇的工艺中，投料比为1∶11，反应温度为140 ℃为最佳。

3 讨 论

通过“一锅法”合成5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸盐，避免了文献中有机溶剂乙腈的使用；降低了反应温度，使反应条件更加趋于温并且提高了收率。在合成别嘌醇的工艺中，考察了投料比和反应温度对收率的影响，反应投料比为1∶11，反应温度为140 ℃时收率最高。优化后的别嘌醇合成工艺缩短了反应步骤，减少了溶剂的使用，使总收率达到了66.96%，为工业化应用提供了实验基础。