高海拔及低压低氧对支气管哮喘患者的影响

陈 璐,任 旷,徐 斌

(1.吉林医药学院2017级临床医学本科1班，吉林 吉林 132013；2.吉林医药学院低压低氧与健康医学研究中心，吉林 吉林 132013；3.吉林壹周医疗科技有限公司，吉林 吉林 132013)

支气管哮喘简称哮喘，是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构[1]。哮喘由多种炎症细胞，如嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞、辅助性T细胞(Th)、单核-巨噬细胞、中性粒细胞等及多种细胞因子(IgE、TNF-α、IL-5、IL-8、IL-17、LTs)共同参与[2]。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。引起哮喘发作的因素错综复杂，遗传体质为机体发病的内在因素，也是最主要的因素，而且往往有家族史的特点。外界的过敏原也是重要的诱发因素，如花粉。Al-Ghamdi[3]的研究表明，高原地区的哮喘患者总数少于非高原地区。因此我们将探讨高海拔及模拟高原低压低氧环境对哮喘患者有何影响。

1 哮喘的基本病理生理变化特征

在病理条件下及应激过程中，肥大细胞受到刺激后会释放大量炎性介质参与机体的炎性反应。肥大细胞表面分布的Fc受体(免疫球蛋白可结晶段c末端的受体)可与免疫球蛋白IgE结合，当与相应的变应原结合后即可激活。肥大细胞被激活后脱颗粒释放的类胰蛋白酶能高效诱导中性粒细胞、EOS浸润,增加气道微血管通透性,刺激气道上皮细胞释放组织胺、EOS趋化因子(ECF-A)、白三烯(LTs)、前列腺素D2(PGD2)、血小板活化因子(PAF)、白细胞介素-8(IL-8)等多种生物活性成分和炎性介质[4]。促使血管扩张、组织水肿、气道高反应等过敏反应症状和呼吸道相关体征出现。

2 支气管哮喘的发病机制

2.1 Th的动态平衡与哮喘

Th分泌细胞因子导致人体免疫方向的倾斜，其中Th1、Th2分泌相关因子分别促进细胞及体液免疫反应，两者相互调节使身体达自稳状态，Th1/Th2失衡被认为是与哮喘发病有关的经典免疫学说。哮喘发病过程中Th1/Th2失衡的主要特征为Th2细胞及相关因子的优势应答，同时伴有Th1型免疫应答的下降，Th1细胞分泌的主要抗炎因子IFN-γ水平的降低。相对于中性粒细胞性哮喘，Th1/Th2失衡在EOS性哮喘发病中发挥了更为关键的作用[5]。Th2细胞在哮喘患者在接触变应原等激发因素后被激活，IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子水平升高，IgE产生增加，刺激EOS增殖活化浸润，加重气道炎症，促进黏液分泌和气道高反应性，从而导致哮喘的发病[6]。

2.2 Th17/Treg相关炎性因子与哮喘

Th17/调节性T细胞(regulatory cells,Tregs )免疫平衡在维持人体免疫平衡方面有重要的作用。Th17/Treg平衡失调导致其相关细胞因子水平的改变来介导哮喘气道炎症的免疫反应，从而导致支气管哮喘发病。Th17细胞及其代表性细胞因子在功能上多与Treg细胞及相关因子相互拮抗。Th17主要介导炎症反应，可以增强Th2介导的EOS哮喘炎症反应和中性粒细胞的生长、增殖、趋化，与中性粒细胞性哮喘的发病密切相关[6]。Treg能诱导免疫耐受或免疫抑制，具有抑制Th2及Th17细胞活化的功能，在人体处于过激的炎症免疫反应时提供必要的保护[7]。

2.3 IL-17

IL-17是前炎症因子，是T淋巴细胞诱导炎性相关的最早启动细胞因子，主要通过诱导Th2及抑制Th1细胞因子的产生，导致Th1/Th2细胞因子失衡参与哮喘发病[6]。IL-17通过直接诱导中性粒细胞的募集、激活,或通过IL-6、IL-8、MIP-2途径趋化和活化中性粒细胞，形成中性粒细胞的正反馈应答，在局部组织的炎症反应中发挥作用，引起哮喘气道炎症和重构。研究表明，支气管成纤维细胞、上皮细胞、气道平滑肌细胞、静脉内皮细胞均可被IL-17诱导释放趋化因子、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症细胞因子[8-9]。

2.4 IL-8

IL-8在重症哮喘急性炎症的中性粒细胞浸润中起关键作用。哮喘发生过程中，气道上皮细胞在受到脂多糖(LPS)刺激后快速地产生大量的IL-8。中性粒细胞通过Toll样受体和G蛋白耦联受体CXCR1/CXCR2能检测到IL-8、LPS和TNF等成分而上调自身的迁移活性,并向气道炎症部位聚集[10]，释放去甲肾上腺素等毒性介质，造成支气管损伤以加重哮喘。

2.5 TNF-α

TNF-α可诱导气道上皮细胞分泌细胞因子，如IL-5、IL-6、IL-8、趋化因子(如ECF-A、单核细胞趋化蛋白-1和调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子CCL5)，促使中性粒细胞和EOS的迁移，最终导致慢性炎症和不可逆性气道重构[11]。

2.6 IL-5

IL-5通过抑制EOS的凋亡达到延长成熟EOS生存时间的作用促进EOS的分化及成熟，上调EOS对上皮细胞的黏附作用，增加EOS的浸润，使EOS大量释放如白三烯、血小板活化因子及EOS相关阳离子蛋白、过氧化物酶等多种细胞毒性蛋白和炎性介质，导致气道的炎症和痉挛[12]。

2.7 IL-10

IL-10是一种具有多种生物学功能的细胞因子，对细胞免疫和体液免疫及炎症过程均有广泛影响，极有可能是继糖皮质激素之后的另外一种重要抗炎药物[13]。IL-10拮抗过敏性炎症的机制主要表现为:肥大细胞特异性IgE交联;抑制脱颗粒释放炎性介质;抑制抗原特异性IgE分泌，增加IgG4合成;抑制T淋巴细胞、抗原递呈细胞、自然杀伤细胞释放前炎症细胞因IL-6、IL-8、IL-1、TNF及单核细胞炎症蛋白和在哮喘中高表达的炎症性酶(NOS)[14]。哮喘急性发作期患者血清IL-10水平明显低于健康对照组[15]。

3 支气管哮喘的高原治疗

高原地区具有高海拔、低压、低氧等特殊条件。高原治疗主要作用是将抗炎治疗与避免过敏原、减少颗粒暴露和高紫外线照射等结合，刺激维生素D的光合作用。紫外线的照射促进IL-10分泌细胞增多，使IL-10分泌细胞在周围出现频率高。维生素D则可促进CD4+T细胞中IL-10的产生,并且在高海拔条件下内源性皮质醇水平能有效地提高，抑制T淋巴细胞尤其是CD4+的T淋巴细胞活化，减少EOS的活化，减轻炎症反应，改善呼吸功能。高海拔地区空气密度较低，可以降低气道阻力[16]，有助于哮喘患者的呼吸运动。

由Karagiannidis的研究可知，高海拔气候(1.5～3 km)治疗在3周内降低了Th2细胞的表达[17]，使IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子水平降低，IgE产生减少，减轻气道炎症，缓解黏液分泌和气道高反应性，从而减少哮喘发病。高原环境可以降低EOS膜表面的细胞因子受体表达水平，抑制EOS活化，缩短其生存时间，促进EOS凋亡。因而活化的EOS减少，合成和释放的主要碱性蛋白、嗜酸性阳离子蛋白、白三烯、血小板活化因子、过氧化酶和氧自由基等毒性颗粒[18]相应减少，减轻EOS在炎症局部的黏附、聚集、趋化和活化。

高海拔地区缺乏环境信号尤其是过敏原，Th1、Treg等细胞的关键转录因子并无变化，因此这些细胞在高原治疗中无新生分化。

4 低压舱治疗

1974年，苏联科学家使用低气压的气压室治疗支气管哮喘患者[19]，患者均获得肯定疗效。桂芹在对患者哮喘缓解期进行的模拟海拔2 km的低压低氧治疗[20]中发现，多数患者自觉通气功能改善，运动耐力提高，肺功能得到改善。

桂芹的另一项研究表明[21],低压低氧治疗时，肺组织EOS浸润明显减轻,血浆皮质醇浓度保持在正常水平且降解速度大大减慢,且血浆中内皮素水平降低，减轻了气道阻力、气道痉挛及气管水肿等症状，从而缓解了哮喘。

在低压氧舱中对豚鼠进行试验发现，低压低氧时糖皮质激素可与细胞内其受体结合，抑制磷脂酶A2活性而减少花生四烯酸的合成和释放，从而减少了前列腺素、白三烯及血栓素等介质的生成、释放和激活，有效地抑制变态反应的强度，共同减轻哮喘气道慢性变态反应性炎症，降低气道高反应性，有利于减轻哮喘症状、减少复发[22]。

而由Navarrete-Opazo[23]的研究可知，间歇性低氧可以维持上呼吸道通畅并引起多种形式的呼吸可塑性，从而对治疗哮喘产生作用。

综上，高原环境及低压舱对机体细胞因子产生的影响可有效缓解病症。高原治疗与低压舱治疗可能成为控制支气管哮喘的免疫学基础，有助于为临床诊断和开发有效的相应靶点药物提供新的理论依据。