PSMA PET 在前列腺癌诊疗中的应用进展

宁 静，刘亚超，徐白萱

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 核医学科，北京 100853

前列腺癌(prostate cancer，PCa)发病率高，在全球男性恶性肿瘤中居第2 位，亦为美国新发病例最多的恶性肿瘤[1]；其死亡率高，全球范围内居第5 位，在美国仅次于肺癌居第2 位[2]。美国统计报告显示，2018 年美国PCa 新发病例和死亡人数达到历史高值[3]。与美国相比，我国PCa 发病率较低，但随着人口老龄化日渐严重、饮食结构西式化，PCa 发病率亦不断增高且增长得更为迅速。前列腺特异性膜抗原(prostatic specific membrane antigen，PSMA)是一种跨膜蛋白，其前列腺癌细胞特异性高表达，是PCa 早期诊断、分期和治疗中的重要靶点[4]。基于此，放射性核素标记的PSMA配体成为正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography，PET)的靶向分子探针，逐渐成为研究者的焦点。本文对PSMA PET 在前列腺癌临床诊断和治疗中的应用现状进行总结，并综述其临床价值，以助于临床对前列腺癌的诊断、分期、治疗方法的选择以及疗效的预测。

1 PSMA PET 的应用背景

PCa 的早期诊断和治疗可有效降低病死率、改善患者预后、提高患者生活质量；然而，其病程早期无明显症状，临床诊断困难。临床筛查PCa主要通过直肠指检联合血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)检测。直肠指检是直接诊断PCa 的重要方法，但诊断灵敏度与特异性低，早期漏诊率高。再者，血清PSA 是临床上应用最广泛的PCa 筛查指标，但PSA 水平受患者年龄、前列腺体积、炎症等诸多因素影响，亦缺乏特异性。游离前列腺特异抗原(free PSA)/总前列腺特异抗原(total PSA)、PSA 密度、PSA 速率等指标的使用在一定程度上提高了PCa 诊断的准确率，但无法从根本上改变PSA 特异性低的情况。目前，经直肠超声(transrectal ultrasound，TRUS) 是PCa诊断常用的影像学检查手段。TRUS 贴近前列腺，能清晰地显示前列腺内部结构和包膜，可提高前列腺癌检出率；但TRUS 特异性较低，有时难以与前列腺炎、良性前列腺增生相鉴别[5]。CT 和MRI均有助于PCa 的临床分期、盆腔淋巴结转移状况的判断以及治疗方案的制订，但对早期PCa 的灵敏度、特异性较低，无法满足临床对于前列腺癌的诊治需求[6]。

近年来，PET 显像利用正电子核素作为显影剂示踪人体内特定分子的活动，可同时获取靶器官的解剖及功能状态，极大地推动了PCa 的诊断。现广泛应用的PSMA 配体有放射性核素标记的单克隆抗体(如111In-711E)及其片段(如111In、99mTc、89Zr 或64Cu 标记的J591)、小分子物质(如18F 或68Ga 标记的尿素基团用于PCa 的诊断，90Y 或117Lu标记后用于放射免疫治疗)等[7]。据相关研究报道，目前PET 成像手段中应用最广泛的分子探针是68Ga-PSMA-HBED-CC[8]。用于PCa 诊疗的示踪剂从最初的18F-FDG，到之后的18F-胆碱和11C-胆碱，再到最新的PSMA 配体，仪器也从PET/CT升级至PET/MR，其应用优势在前列腺癌的诊断和治疗中愈发明显，亦备受临床青睐。

2 PSMA PET 在前列腺癌临床诊断中的应用

2.1 原发性前列腺癌的诊断 现今，多参数MRI (multi-parametric MRI，mMRI)已广泛用于PCa 的分期判断，其对于制订手术方案，特别是对于期望保留阴神经功能的患者来说至关重要。但是，它对进展性PCa 和非进展性PCa 的鉴别效能十分有限，主要表现为根据研究人群及显像方法的不同，其特异度和敏感度仅分别为50% ～ 99%、22% ～85%[9]。因此，亟需一种能更准确诊断PCa 的方法。 相较于之前应用的乙酸盐类分子探针，PSMA与前列腺癌细胞的结合具有更高的特异性，因此有望成为诊断PCa 的靶向探针[10]。Uprimny 等[11]回顾性分析了TRUS 引导下穿刺证实的90 例PCa患者，68Ga-PSMA PET/CT 发现原发灶的假阴性率为7% ～ 9%；同时，研究发现，癌灶的恶性程度与SUVmax值密切相关(P ＜0.001)。另有研究显示，68Ga-PSMA-1 鉴别高级别和低级别PCa 原发灶的敏感度和特异度分别高达84%和100%[12]。

PSMA PET 在临床上的另一重要应用为淋巴结的分期。在一项纳入130 例中高危PCa 患者的研究中，前列腺癌根治术及盆腔淋巴结清扫术前患者进行了68Ga-PSMA PET/CT 或PET/MR 检查，其灵敏度、特异度及准确度分别为65.9%、98.9%及88.5%。通过分析清扫的淋巴结，研究者发现，与单纯的结构影像相比，68Ga-PSMA PET 具有极大的优势，特别是诊断灵敏度显著提高(68.3 vs 27.3%)[13]。随着一体化PET/MR 显像的普及，将MR 成像的更高分辨率、形态学表现与PET 的N 分期和M 分期结合起来，极大地提高原发性前列腺癌诊断的特异度[14]。Eiber 等[15]发现同时进行的PET/MR 成像的诊断准确性优于多参数MR 成像和单独的PET成像。但仍需要前瞻性的多中心试验，将高危患者的前列腺切除术后的68Ga-PSMA PET/CT 或PET/MR 图像与组织病理学进行比较[16]。

准确率的提高使得68Ga-PSMA PET 在指导手术方案方面至关重要。在一项前瞻性的多中心研究中，431 例初级分期为中高危的PCa 患者，通过68Ga-PSMA PET/CT 指导临床治疗(包括前列腺癌根治术及转移淋巴结清扫术)，其准确率增加了27%[17]。此外，在该项研究中，即使在PSA 水平低于0.2 ng/ml 时，显像对前列腺癌患者临床管理的改变率仍然很高，且与PSA 和肿瘤级别无关。

2.2 前列腺癌生化复发的诊断 前列腺癌根治术后的生化复发(biochemical recurrence，BCR)是指术后患者两次不同时间测量的血清PSA 值＞0.2 ng/ml[18]。据报道，前列腺癌根治性术后10 年内有30% ～ 50%患者出现局部复发[19]。生化复发患者再治疗方案的选择主要取决于临床医生对患者复发情况的评估，主要包括局部复发、远处转移或二者兼有[20]。PCa 患者经过初级治疗后，血清PSA 水平可能因为局部、区域或全身复发而升高，其通常早于临床症状发生。此时，常规显像手段的诊断灵敏度非常差，特别是当PSA 水平＜10 ng/ml 时；而PSMA PET/CT 或PSMA PET/MR 则凭借其高特异性多模态显像的优势提高了诊断准确性。

2017 年，Afshar-Oromieh 等[21]对1 007 例PCa 生化复发患者进行了回顾性分析，发现PSMA PET 的总检出率高达79.5%，且检出率与患者血清PSA 水平 相关[22]。当PSA ≤0.5 ng/ml 时，检出率为48.1%；当PSA ＞20.0 ng/ml 时，检出率为100.0%。在Ceci 等[23]发表的一项回顾性研究中，70 名行68Ga-PSMA PET/CT BCR 患者中有52 例呈阳性(74.2%)；其中，42.8%患者病变局限于盆腔，11.4%有远处转移灶，20%有局部和远处转移。此项研究中，PET 阳性病变的预测因素主要包括PSA水平及PSA倍增时间。在一项类似的纳入319例(42例患者经组织病理学证实)BCR 患者的回顾性分析中，Afshar-Oromieh 等[8]发现82.8%患者有至少一处PET 阳性病灶，且检出率与PSA 水平密切相关，而与Gleason 评分和PSA 倍增时间无关。基于病灶的分析结果显示，敏感度、特异度、阴性预测值和阳性预测值分别为76.6%、100%、91%和100%。

Von Eyben 等[24]发表的一篇Meta 分析进一步证实了PSMA PET 在PCa 患者复发灶检出方面的价值。研究者纳入了包含983 例患者的9 篇文献，分析后发现68Ga-PSMA PET/CT 的总检出率为81%(799/983)，对于BCR 患者，检出率为82% (615/755)；其中包括前列腺局部复发79 例(10%)、盆腔淋巴结转移164 例(22%)，远隔器官转移100例(13%)，多部位出现复发或远处转移272 例(36%)。另外，有研究对比了18F-PSMA 与68Ga-PSMA 的成像效果，由于18F 的半衰期(110 min)比68Ga 的半衰期(68 min)长，其正电子能量相对较低，可显著减少图像噪点，提高空间分辨率；同时，亦减少了对患者的辐射[25]。

3 PSMA PET 在前列腺癌临床治疗中的应用

3.1 原发性前列腺癌的治疗 目前，前列腺癌根治术是治疗原发性PCa 的根本方法，但考虑到患者的某些需求(如保留阴神经的功能)或者某些微小的转移灶未被发现而使癌灶清除不彻底，这都是导致前列腺癌BCR 的原因。泌尿外科的达芬奇机器人辅助手术为影像学手段实现术中肿瘤的实时监测带来了新的契机，从而助力精准医疗。一项研究纳入了5 例术前进行68Ga-PSMA-HEB-CC PET/CT 检查的患者，所有患者均于术前24 h 静脉注射了146MBq 分子探针111In-PSMA I&T，术中γ 探测器探测到的癌灶与术前PET/CT 图像上呈阳性的病灶完全一致，检查率高达100%。且术后经组织病理学证实，切除的组织中PSMA 均表达阳性[26]。由此可见，使用111In-PSMA-PET 可实现对前列腺癌根治术的实时引导，从而提高手术质量，减少患者复发的可能性。

如今，有关PSMA PET/CT 或PET/MR 的文献主要聚焦于不同临床背景下的前列腺癌根治术的疗效及其对治疗决策的影响；然而，此类相关的数据较少。可以认为，部分PSMA PET 阳性病灶虽然病情不重，但其局部治疗可能无法治愈本能通过扩大放射治疗区来治疗的隐匿性微小病灶。从理论上讲，局部照射治疗至少可以降低血清PSA水平并减少雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)的必要性。正如其他寡转移性疾病那样，即使不能普遍治愈，患者亦能从局部治疗中获益[27]。

3.2 前列腺癌生化复发患者的治疗 前列腺癌根治术后的BCR 患者，往往采用挽救性放疗法。放疗前，临床通常会建议患者进行影像学检查以确定治疗方案。此时，PSMA PET 凭借其全身显像且检出率高的优势备受临床青睐。在一项较大样本的前瞻性研究中，Fendler 等[28]纳入了300 例前列腺癌根治术后行68Ga-PSMA PET/CT BCR 的PCa患者，拟进行内照射放疗。其中，70 例PSA ＜1.0 ng/ml 的患者亦进行了常规的CT 扫描。54%患者后被证实是PSMA 的病理性摄取，这一结果导致28.6%患者的治疗方法发生变化，如扩大辐射模板的体积以涵盖盆腔结节、缩小辐射场以排除前列腺窝、增加辅助雄激素剥夺疗法等。在已有明确结果的患者队列中，本研究证明68Ga-PSMA PET/CT 能够指导PCa 复发后分期，并能改善BCR 患者的管理方法，即使在PSA 水平低于0.5 ng/ml 时亦能达此效果。Afaq 等[29]发现治疗方法的改变与较高的血清PSA 水平相关(P=0.024)，而与Gleason分级和肿瘤分期无关。

不满足挽救性放疗法实施条件的BCR 患者则行内分泌治疗，即ADT。ADT 对大部分患者疗效十分显著，但在治疗过程中，仍有部分患者对其产生耐药，进而发展成为去势抵抗性前列腺癌；更是有一部分患者刚开始就对其耐药。对于此类患者，目前尚无更好的治疗策略，但基于PSMA与核素特异性结合的内照射治疗为临床PCa 患者提供了更多的可能性。其中，以131I、177Lu 和90Y等核素标记的特异性抗体或抗体片段、PSMA 为治疗靶点的研究最受关注。而177Lu-PSMA-61 已应用于临床且取得显著疗效，其主要表现：接受内照射治疗后，PCa 患者的相关症状逐渐缓解、血清PSA 水平下降、治疗中产生的不良反应比化疗小、大部分患者都能耐受[30]。根据已发表的文献来看，基于PSMA PET 的内照射治疗效果很好，但研究中报道的病例数相对较少，未来仍需扩大样本量来加以佐证。

4 结语

PSMA-PET 在PCa 的诊断和治疗中仍保持着迅猛的发展势头，表现出了很好的应用前景。对于原发性PCa 患者，PSMA PET 对于其术前分期、术中引导手术从而改善患者预后具有显著的临床价值；对于BCR 的PCa 患者，PSMA PET 可显著提高复发灶的检出率，其与PSA 水平密切相关，亦有助于临床医生选择治疗方案及观察疗效，特别是去势抵抗性的前列腺癌患者的治疗。综上所述，PSMA PET 在PCa 诊疗过程中发挥着不可替代的作用，相信随着诊疗技术的进步，在不远的将来，PSMA PET 的应用将愈发广泛，亦会为临床带来更大的“惊喜”。