新辅助免疫治疗可以为MMR表达以及MMR缺失型早期结肠癌患者带来病理缓解

【评论】随着今年KEYNOTE-177研究结果的公布[1]，PD-1单抗成为了dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的标准一线治疗。在晚期结直肠癌的治疗中，有研究发现早期使用PD-1单抗治疗的效果优于末线使用，如果联合CTLA-4单抗则效果更优于单用PD-1单抗（CheckMate 142）[2]。虽然此前在黑色素瘤、肺癌相关研究中证实了PD-1单抗用于非晚期肿瘤患者可取得良好的效果，但是对于非晚期的dMMR患者使用PD-1单抗效果如何，尚无相应的数据，NICHE研究正是为了回答这一问题而设计。

通过NICHE研究，我们可以获得两个方面的信息。第一，ICI可以在dMMR/MSI-H患者的新辅助治疗中取得较好的效果。20例dMMR患者均可观察到肿瘤退缩，其中12例患者达到了完全病理缓解（pCR率高达60%），此比例高于传统化疗，甚至放化疗联合治疗结直肠癌的pCR率。dMMR/MSI-H患者采用单免（PD-1单抗）还是双免（PD-1单抗联合CTLA-4单抗）进行新辅助治疗都可以获得比较好的效果，但是应采用何种方式进行新辅助治疗，可能需要进一步的探索和分析。新辅助免疫治疗可以取得60%的pCR率，是否意味着这部分患者可以不用再接受手术治疗？根据笔者的临床经验，接受免疫治疗的患者虽然有较高的比例可以达到pCR，但是在影像学，甚至是手术探查中仍然可以看到一个明显的肿块（为肿瘤组织的纤维化和免疫细胞的浸润引起）。因此，如何评估免疫治疗之后的病灶退缩情况是目前面临的一个新的问题。第二，在该研究中，最令人惊艳的莫过于在15例pMMR患者中达到病理缓解的占4例。pMMR患者能够达到病理缓解究竟是因为非晚期的结直肠癌患者可以从双免治疗中获益，还是其中有部分患者实际为罕见的POLE或者POLD突变导致能从免疫治疗中获益，目前尚不清楚[3]。根据NICHE研究的结果，我们可以根据肿瘤内CD8+以及PD-1+的表达来预测pMMR患者是否可以从免疫治疗当中获益。也有研究证实ICI也可以改变肿瘤微环境中的CD8+以及PD-1+TIL的浸润[4]，关于ICI和TIL浸润的关系还需要进一步探索。该NICHE研究是针对非晚期dMMR/MSI-H结直肠癌新辅助治疗的探索，对临床工作有很大的指导意义，但鉴于该研究病例数的局限性，为了向现有的结论提供更有力的支持，我们需要等待更大型的前瞻性临床研究的结果。