帕博利珠单抗（pembrolizumab）与化疗治疗微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型转移性结直肠癌的比较：KEYNOTE-177的3期研究

【评论】KEYNOTE-177是第一项针对dMMR/MSIH晚期结直肠癌一线治疗的3期随机对照研究[1]。基于KEYNOTE-016研究，我们知道dMMR/MSI-H的患者对于免疫治疗可以表现出很好的反应以及良好的耐受性，但是PD-1单抗是否可以作为晚期的标准一线治疗方案，在KEYNOTE-177之前尚无强有力的证据。CheckMate 142研究显示，对于dMMR/MSI-H的患者而言，如果能在晚期一线使用PD-1单抗，在ORR方面优于在非一线治疗中使用（51%vs.31%），如果同时能够联合使用CTLA-4单抗，效果更优于单独使用PD-1单抗（60%vs.51%）[2]。根据KEYNOTE-177研究的结果，PD-1单抗在晚期一线治疗的ORR、mPFS以及毒性方面均优于标准化疗方案。鉴于PD-1在KEYNOTE-177中的优异表现，最新版的NCCN指南中（Version 4）已经将PD-1单抗推荐为dMMR/MSI-H患者的初始治疗。但是对于KEYNOTE-177研究而言仍有部分问题还未解决：

1.部分dMMR/MSI-H患者对PD-1治疗早期耐药

KEYNOTE-177的PFS曲线在6个月前出现交叉，除了提示免疫治疗可能起效较慢外，再结合整个一线免疫治疗中出现疾病进展的比例明显高于标准化疗/靶向治疗的现象（29.4%vs.12.3%），表明有部分患者对PD-1单抗耐药。标志物的探索是未来治疗的重点，PD-L1表达在目前看来没有更多价值，但肿瘤突变负荷（TMB）可能是更有意义的预测因素。一项纳入22例MSI-H转移性CRC患者的研究显示[3]，TMB状态对ICI疗效结局有较强的预测作用——所有13例高TMB患者均获得客观缓解，而9例低TMB患者中的6例疾病进展，两组患者的中位PFS分别为未达到和2个月。Log-rank分析显示，TMB预测患者预后的最佳截点可能为37～41个突变/Mb。这些结果提示，在dMMR/MSI-H表型的基础上结合TMB或其他与ICI治疗机制相关的因素（例如肿瘤新抗原或MSI的程度）进一步细分对ICI治疗更敏感的人群，可能是将来研究的一大热点。

2.MSI-H mCRC一线免疫治疗：单药还是联合？

CheckMate 142研究的联合治疗队列是目前CRC领域最大规模的PD-1单抗和CTLA-4单抗免疫双药联合治疗队列，其中一线患者45例，ORR为58%（其中8例完全缓解，17.8%），研究者评估的ORR为64%，15个月PFS率和OS率分别为75%和84%[4]，从数值上看要略优于KEYNOTE-177的单药治疗数据，但前者毕竟是单臂研究、样本量小，无法做出结论。从经济费用及治疗毒性角度考虑，单药治疗固然具有优势，但相信未来CheckMate系列研究还将有更多研究数据引起人们的关注。

3.MSI-H mCRC对标准化疗、靶向治疗是否存在治疗应答差异？

既往有研究提示，MSI-H mCRC可能对含贝伐珠单抗的治疗应答要优于含西妥昔单抗的治疗方案，在化疗药物方面，结合早期疾病新辅助治疗的数据，比如FOxTROT研究[5]显示绝大部分MSI-H结肠癌患者对含奥沙利铂的新辅助化疗并不产生应答，因此，有一种观点引起关注：MSI-H mCRC是否对含伊立替康的化疗更敏感？在KEYNOTE-177研究中，化疗组有70%接受了含贝伐珠单抗的治疗，56%接受了含奥沙利铂的化疗。事实上，在KEYNOTE-177研究中化疗组的中位PFS为8.2个月，与既往研究比较可认为是比较理想的结果（比如，在CALGB 80405研究[6]中，MIS-H亚组的中位PFS为6.6个月，其中贝伐珠单抗组为9.3个月，西妥昔单抗组为5.4个月），这是否与较大一部分患者接受了含贝伐珠单抗的治疗有关？值得继续关注。

4.KEYNOTE-177研究中有多少例患者接受了转移灶的二次手术切除？

作为一个外科医师，就治疗效果而言所关心的还有一个问题，即接受PD-1单抗治疗的患者有多少例接受了以R0为意向的手术切除？KEYNOTE-177公布的信息里没有看到相关资料，但研究者在大会报告中做了些许口头汇报。毕竟，在标准化疗/靶向药物时代，mCRC的转化治疗已经是一个公认的策略，也为很多晚期患者带来了长期生存的希望。但是，这种理念在免疫治疗时代是否还适用？在笔者有限的临床实践经验中，对于接受PD-1单抗治疗后临床影像评估并未达CR的患者，外科手术切除后从视觉、触觉等方面均显示为“活性肿瘤”的病灶在多例患者中的最终病理却为pCR。因此，在免疫治疗时代，也许需要重新考量这些与外科相关的评估问题，从而制定更具针对性的外科策略。