基于真实世界的四价流感疫苗不良反应信号挖掘研究*

张浩榆，陈 力△，刘砚韬

（1．四川大学华西第二医院药学部，四川 成都 610041； 2．四川大学华西第二医院循证药学中心，四川 成都 610041； 3．出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041）

流行性感冒（简称流感）是由流行性感冒病毒（简称流感病毒）引起的急性呼吸道传染病，发病率高、传染性强、传播迅速，易爆发、流行和大流行［1］。重度流感甚至会导致患者死亡，部分患者会因流感病毒引发肺炎和阻塞性喉气管炎，会增加致死率。接种流感疫苗是当今控制流感发生、流行的主要手段。2018年2月，世界卫生组织（WHO）建议在2018年至2019年北半球流感季节使用四价疫苗［2］。本研究中采用数据挖掘技术对四价流感疫苗进行不良反应（ADR）信号检测，为其安全使用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 资料来源

收集美国食品和药物管理局（FDA）及疾病控制和预防中心（CDC）创建的疫苗不良反应事件报告系统（VAERS）数据库中自2013年四价疫苗上市至2018年的数据。检索数据库中相关疫苗，搜索到VAX-TYPE为FLU4，FLUC4，FLUR4，FLUN4的9种疫苗。将报告中的首选术语（PT）按WHO药品ADR术语集累及的系统编码，以及同义PT排重，避免后续统计中出现重复统计的错误。

1．2 方法

目前，国内外常用ADR信号检测方法主要为比例失衡法，即在1个包含所有报告的数据库中，当某特定药物事件组合（DEC）明显高于整个数据库的背景频率，且达到了一定标准，就认为产生了1个信号［3］。比例失衡法均采用四格表（表1），在此基础上再进行不同方式计算。比例失衡法可分为频数法和贝叶斯法，其中频数法包括报告比值比（ROR）法、比例报告比值比（PRR）法和综合标准（MHRA）法［4］。

表1 四格表

ROR：是一种对志愿报告数据作不相称测定的方法，为暴露于某一种药物的AE比值与在未暴露于该药的情况下出现的AE比值之比。ROR的判定标准为当ROR-1．96标准误差（SE）大于1，则可判断药物与事件有关联，即提示生成1个信号，若相反则判定无关联。使用ROR法时应同时满足以下条件，则挖掘到的结果可算作1个信号。1）报告数不少于3，若不良事件的发生数小于3，对于整个信号存在与否的判断意义不大，故进行1次筛选时剔除了小于3的不良反应事件；2）ROR的95%CI下限大于1。此方法目前应用于荷兰药物警戒中心和法国药物警戒（PV）数据库［5-6］。

PRR：是早期对自发呈报系统进行定量分析的方法，通过分析暴露于某一药品的不良反应事件（ADE）比值与在未暴露于该药的情况下出现的ADE比值之比来确定某种药品的某种ADE在95%CI时的发生率，如果95%CI下限大于1，提示生成1个信号。其可用的先决条件是，方格中的四因素a，b，c，d都必须有对应报告。该方法目前应用于英国处方事件监测数据库（PEM）［7-9］。

1．3 数据处理

筛选出报告数大于3的PT，记录筛选出的PT报告数，作为表1中的a值，并从表中找出所有筛选出的PT在四格表中a，b，c，d值，并计算相应ROR值、PRR值和95%CI下限。

表2 四价流感疫苗二次筛选后的ADR信号（PT排序）

表3 四价流感疫苗二次筛选后的ADR信号（以95%CI ROR排序）

2 结果

2．1 ADR信号结果

共得到目标疫苗相关ADR事件83 833例，采用ROR法和PRR法进行计算，共得到ADR信号357个，其中ROR值、PRR值均重合。以a＞3且95%CIROR＞1为条件信号进行筛选，除去与疫苗本身无关的信号，得到222个ADR信号。再按PT排序，取强度前50名的信号详见表2，其中47个未在四价流感疫苗说明书中出现。同法按照ROR值得95%CI下限排序筛选，按ROR值的95%CI下限排序的四价流感疫苗信号强度前50位的ADR信号，详见表3。

2．2 ADE信号累及系统器官

将上述二次筛选后有信号的PT及其在WHO药品ADR术语集累及的系统相对应。在FDA上收集到赛诺菲公司生产的3种流感疫苗（Fluzone，Afluria，Fluzone Intradermal Quadrivalent），葛兰素史克生产的2种疫苗（Fluarix，Flulaval Quadrivalent），赛克鲁斯生产的Flucelvax Quadrivalent的说明书，整理并对比所有说明书描述过的ADR。结果见表4。

3 讨论

在FDA网站上收集到部分说明书，新的ADR信号中，可能存在与未收集到的说明书重合部分。表2反映了该疫苗ADR发生次数，可见，发生率较高的ADR信号多为全身性损害。与四价流感疫苗说明书上的ADR进行对比，皮肤、用药部位及全身性损害的ADR信号大致与说明书相同。注射四价流感疫苗后，医务人员应注意观察接种者接种部位的瘙痒、肿胀等反应，以及出现的全身性损害。

由表3可见，相关性最高的ADR主要集中在肌肉与骨骼肌损害、中枢及外周神经系统损害和全身性损害，和以PT排序后得到的ADR信号相比，肌肉与骨骼肌系统的ADR信号明显增多，表明接种流感疫苗后的特征性ADR主要是肌肉与骨骼肌系统的损害。表2中出现的面部器官肿胀在表3中也重复出现，表明接种该疫苗后出现的颜面部外周神经损伤值得关注。

由表4可见，说明书与上市后采集到的ADR几乎未涉及肌肉与骨骼肌系统、胃肠道损害、视力损害等，若接种该疫苗后出现上述情况应多关注。与疫苗说明书相比，完全未出现的ADR信号有73个，未被收纳的信号主要集中在全身性损害、中枢及外周外周神经损害、肌肉与骨骼肌系统、呼吸系统，这也与上市后的ADR分布情况一致，说明现有说明书ADR采集有一定局限性，不够完整。

需要注意的是，本研究中定量信号检测方法产生的ADR信号是基于报告的数量关联而非生物学关联，并不代表该疫苗与ADR间必然的因果联系，且ROR所反映的信号强度均不高，还需要在未来的临床工作中更多地收集与上报，完善数据库数据。尽管本研究的样本基数庞大，但也存在一定的局限性。美国VAERS也存在数据缺失较多、格式不规范的情况。中国药品不良反应监测中心的数据暂时无法获得，且四价流感疫苗在中国的覆盖率远远不如欧美地区，因此加大了在国内收集四价流感疫苗不良事件的难度。本研究中数据主要反映了欧美人种的不良事件统计情况，但可暂时为亚洲人群提供参考。建议临床接种流感疫苗后进行观察，以便收集新的ADR，以及避免严重ADR事件的发生。