枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸窘迫综合征的临床疗效及对神经发育的影响

(乐山市人民医院儿科，四川 乐山 614000)

呼吸窘迫综合征是由于肺发育不成熟和肺表面活性物质的缺乏所致，多见于早产儿，临床表现为出生后6h内出现进行性呼吸困难伴发绀，严重者会导致死亡。绝大多数呼吸窘迫综合征早产儿需要呼吸支持，经鼻双水平正压通气在临床已广泛用于治疗呼吸窘迫综合征早产儿。但长期机械通气可增加患儿相关并发症的发生几率，因此探索呼吸窘迫综合征早产儿治疗新药物尤为重要。有报道枸橼酸咖啡因对呼吸窘迫综合征早产儿有一定疗效[1-3]，但最佳维持剂量尚未统一。因此。本研究选取2016年6月至2018年12月本院收治的80例呼吸窘迫综合征早产儿临床资料进行分析，探讨两种不同维持量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸窘迫综合征的临床疗效及对神经发育的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月至2018年12月本院收治的80例呼吸窘迫综合征早产儿临床资料，根据治疗不同方案将呼吸窘迫综合征早产儿分为观察组与对照组，每组各40例。其中，观察组40例，男18例，女22例；胎龄28～34周，平均胎龄(30.59±1.31)周，出生体重1.12～2.29 kg，平均体重(1.91±0.42)kg。对照组40例，男20例，女20例；胎龄28～33周，平均胎龄(30.52±1.21)周，出生体重1.10～2.28 kg，平均体重(1.90±0.40)kg。两组患者的性别、胎龄、出生体重等一般资料相比无明显差别，无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

观察组采用枸橼酸咖啡因负荷量(每天，20 mg/kg)，24 h后改用维持量(每天，10 mg/kg)，静脉注射，每天一次。对照组采用枸橼酸咖啡因负荷每天20 mg/kg，24 h后改用维持量(每天，5mg/kg)静脉注射，每天一次。橼酸咖啡因为山西国润制药有限公司产品，批准文号：国药准字H20183092

1.3 观察指标

(1)比较两组患者疗效：患儿皮肤青紫、三凹征、呻吟等一般临床症状消失，体征消失；有效:患儿、皮肤青紫、三凹征、呻吟等一般临床症状出现好转，体征出现明显好转，；无效:患儿临床症状无明显改变，体征无明显变化甚至可能出现恶化。总有效率(%)=〔显效+有效〕/总例数×100%。(2)采用放射免疫法测定治疗前、后血浆β-内啡肽(β-EP)水平。观察患儿精神运动指数(PDI)与智力发展指数(MDI)，采用婴幼儿智能发育量表(CDCC)测定治疗前后PDI与MDI水平。(3)比较两种不良反应，包括心动过速、尿量过多、消化不良、高血糖、喂养困难等。

1.4 统计学方法

2 结 果2.1 两组患者的疗效比较

与对照组比较，观察组总有效率明显增高，无效率降低，差异有统计学意义(P<0.05)，具体见表1。

对照组相比，aP<0.05(n=40)

2.2 两组患者β-EP、MDI、PDI

治疗前，两组患者的β-EP、MDI、PDI水平相比无明显差别，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后两组患者的β-EP水平均比均降低，MDI、PD水平均比均升高，与对照组相比，观察组的β-EP水平降低幅度比大，MDI、PD水平升高幅度比较大，差异均有统计学意义(P均<0.05)。具体见表2。

表2 两组患者β-EP、MDI、PDI比较

与对照组同时期相比，aP<0.05；与治疗前相比，bP<0.05(n=40)

2.3 比较两组患者不良反应情况

不良反应包括心动过速、尿量过多、消化不良、高血糖、喂养困难等。两组不良反应总发生率无明显差别(P>0.05)，具体见表3。

表3 比较两组患者不良反应情况(例，%)

组别心动过速尿量过多消化不良高血糖总发生率观察组1(2.50%)2(5.00%)1(2.50%)2(5.00%)6(15.00%)a对照组2(5.00%)3(7.50%)0(0.00%)2(5.00%)7(17.50%)

与对照组相比，aP<0.05(n=40)

3 讨 论

甲基黄嘌呤类药物代表药物有咖啡因、茶碱及氨茶碱，主要用于早产儿呼吸暂停。最近有报道[4-6]枸橼酸咖啡因对呼吸窘迫综合征早产儿有一定疗效，枸橼酸咖啡因具有安全范围大、生物利用度高、肠道内吸收效果好、无需监测血药浓度、半衰期长等优点，但其使用的最佳维持剂量尚未统一。Schmid B等[7]研究指出，(10 mg/kg)维持量枸橼酸咖啡因的安全性较好，亦有研究报道维持量选择范围可在每天5～20mg/kg[8]。但其用量并非越大越好。Frymoyer A等[9]研究认为，枸橼酸咖啡因剂量为15 mg/kg，大脑动脉血流下降20%左右。早产儿发生呼吸窘迫综合征后，脑组织发生缺血缺氧现象，从而刺激大脑皮层异常放电，加剧神经功能损伤，进一步延缓神经发育[10-12]。

本研究发现，在采用枸橼酸咖啡因负荷量每天20 mg/kg，后改用维持量每天10 mg/kg比改用维持量每天5 mg/kg，总有效率显著肾高，结果提示，枸橼酸咖啡因维持量每天10 mg/kg比每天5 mg/kg更有利于提高早产儿呼吸窘迫综合征的临床疗效。β-EP由下丘脑垂体分泌，与神经系统应激损伤相关，可以用作反应神经系统损伤的血清学评估，其数值与神经系统的损伤成正比。而婴幼儿智能发育量表评估得出智力发展指数和精神运动指数可以为无创性的评估，适合随访新生儿的智力与运动的发育情况，其数值与神经系统的损伤成反比。本研究结果显示，两组治疗后β-EP较治疗前显著降低，且观察组降低幅度较对照组大，两组治疗后智力发展指数(MDI)、精神运动指数(PDI)较治疗前显著提高，说明枸橼酸咖啡因维持量每天10 mg/kg比每天5 mg/kg更有利于改善早产儿呼吸窘迫综合征患者的神经发育。两组心动过速、尿量过多、消化不良、高血糖、喂养困难等不良反应总发生率无明显差别。本研究的不足之处在研究的样本量较少，还需后续大样本量研究。

总之，每天枸橼酸咖啡因维持量10 mg/kg比5 mg/kg更有利于提高早产儿呼吸窘迫综合征的临床疗效，而不增加不良反应，同时可改善患者的神经发育。