针灸防治支气管哮喘的免疫调节机制研究进展

茅骏霞,庞雨,张雪,尹磊淼,张丞,徐玉东,杨永清

·综 述·

针灸防治支气管哮喘的免疫调节机制研究进展

茅骏霞1,庞雨1,张雪1,尹磊淼1,张丞2,徐玉东1,杨永清1

(1.上海市针灸经络研究所,上海 200030;2.海军军医大学,上海 200433)

针灸防治支气管哮喘历史悠久、疗效肯定,可以通过相关免疫分子机制及蛋白调控靶点起到调节免疫作用。通过回顾近年来关于针灸防治支气管哮喘免疫机制研究,总结发现针灸可从多个方面调节免疫功能,发挥防治支气管哮喘作用,分别是免疫启动阶段,下调肺内树突状细胞数量、抑制T细胞活化;免疫反应阶段,调节T细胞亚群平衡和比例,诱导嗜酸性粒细胞凋亡,调节免疫球蛋白的表达水平,参与调节细胞因子IL-4、IL-5、IL-13等分泌,减轻气道过敏性炎症;效应阶段,调控关键信号分子PI3K/AKT等,改善气道结构重塑。今后的研究应当进一步深度挖掘和阐明针灸防治支气管哮喘免疫作用的物质基础和分子机制,从针灸出发创新哮喘防治策略,推动其在支气管哮喘治疗领域更好的应用和发展。

针灸疗法;支气管哮喘;机制研究;综述

支气管哮喘是由多种细胞和炎性组分参与的气道慢性炎性反应,主要表现为气道黏膜水肿和高反应性,出现广泛多变的可逆性气流受限、气道结构重塑[1]。据报道全球约有3亿人患有支气管哮喘[1],中国临床哮喘的患病率为1.42%,随着城市化进程的加快,我国哮喘发病率不断升高,其中儿童哮喘发病率逐年递增,仅上海地区1990年、2000年和2010年儿童患病率分别为1.50%、3.34%和5.73%[2-5]。支气管哮喘的发病机制涉及诸多因素,以免疫异常表现尤为明显,与多种免疫细胞、细胞因子以及炎性介质相关。支气管哮喘属于中医学“哮病”“喘证”范畴,针灸治疗哮喘历史悠久,疗效肯定。它可以通过调控相关免疫细胞通路及蛋白质靶点防治支气管哮喘,具有免疫调节作用,且无不良反应,在临床上得到广泛应用。现将近年来针灸防治支气管哮喘的免疫调节机制研究进展概述如下。

1 预防和减轻过敏反应

1.1 下调肺内树突状细胞(Dendritic cells, DC)数量

树突状细胞是一类功能强大的专职抗原提呈细胞(Antigen Presentation Cells, APC),它是介导机体固有免疫和获得性免疫的桥梁[6]。支气管哮喘的炎症反应主要为辅助性T淋巴细胞Ⅱ(T helper 2 cells, Th2)介导的免疫反应,位于气道上皮细胞基底部的肺内DC直接接触摄取抗原后,其表面的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(Major Histocompatibility Complex Ⅱ molecules, MHC Ⅱ)上表达特定肽段信息并呈递给初始T细胞(Naïve T Cells, Th0 cells),激活特异性CD4﹢T细胞,从而诱导Th2细胞免疫的发生(见图1)[7]。实验表明,穴位贴敷法能显著下调哮喘模型大鼠DC数量,抑制肺内炎症水平。与模型组相比,穴位贴敷组大鼠肺内DC表面分子表达水平、血清卵清蛋白(OVA)特异性IgE水平、肺泡灌洗液(BALF)IL-4、IL-5水平均有差异(＜0.05),而与正常组比较,均无统计学差异(＞0.05)[8]。

图1 支气管哮喘免疫机制图

1.2 抑制T细胞活化

针灸能降低CD4﹢T细胞活化水平,抑制Th2类免疫反应。CD69是一种T细胞表面早期活化标记物,当哮喘被激发后,迁移至肺中的约80%抗原特异性T细胞表面表达CD69[9]。研究证实,足三里穴位注射苏子注射液能显著降低小鼠哮喘模型CD4﹢T细胞、CD3e﹢/CD69﹢T细胞的表达,降低T细胞活化水平,减少Th2类细胞因子的分泌,降低免疫球蛋白IgE水平[10]。

2 减轻气道炎症反应

2.1 调节T细胞亚群比例

哮喘气道免疫炎症与Th1/Th2细胞免疫平衡密切相关,正常情况下,辅助性T淋巴细胞亚群Th1/Th2细胞在机体内维持一个相对平衡状态,当机体受到体内外各种因素影响,Th1/Th2细胞免疫失衡向Th2偏移,导致IgE的水平升高、嗜酸性粒细胞(Eosinophils, EOS)的增殖活化、气道黏液病理性增多以及平滑肌细胞高反应性[11-12]。研究表明,针灸能调节Th1/Th2失衡,纠正免疫功能紊乱。电针治疗哮喘模型大鼠能明显升高肺组织和肺泡灌洗液中Th1类细胞因子IL-1和IFN-g水平,降低Th2类细胞因子IL-4、IL-10水平和炎性介质NO和白三烯水平[13]。临床运用冬病夏治穴位贴敷疗法治疗哮喘儿童100例,治疗1年后与对照组比较,实验组患者IL-2、IFN-g水平显著升高,IL-4、IL-5、IL-13显著降低,1年内复发率降低,表明穴位贴敷法冬病夏治哮喘能促进细胞免疫向Th1漂移[14]。研究表明利用天灸治疗哮喘模型大鼠,观察大鼠肺组织中Th1和Th2细胞具有代表性的特异性转录因子T-bet和GATA-3表达水平和细胞因子,发现治疗组T-bet mRNA显著提高,而GATA-3 mRNA表达明显减少[15]。证明天灸从细胞转录因子层面调节Th1/Th2细胞平衡,能明显减轻哮喘大鼠的气道炎症,且随时间的延长疗效增加,具有明显的时效性。

调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)是T细胞一个特定的亚群,Treg细胞特异性表达细胞转录因子Foxp3和T细胞早期活化标记物CD25,活化后能抑制Th2细胞的增殖与活化,分泌IL-10等炎症抑制性细胞因子,起到下调免疫应答、维持自身免疫耐受以及抑制自身免疫疾病发生的作用[16-17]。研究证实,电针刺激足三里穴,能增加OVA诱导的哮喘模型小鼠的CD25﹢CD4﹢Foxp3﹢Treg细胞数量,增强Treg细胞功能,明显抑制气道和肺内血管周围炎性细胞浸润,降低血清IgE和Th2类细胞因子水平,调节免疫[18]。

辅助性T细胞17(T helper cell, Th17)是近几年发现的另一个T细胞亚群,与Treg细胞作用相反,主要通过分泌IL-17、IL-22、TNF-a等多种细胞因子促进支气管哮喘的慢性炎症反应[19]。实验证实,针刺能下调OVA诱导的哮喘小鼠血清IL-17A、IL-17F、IL-22等Th17细胞因子水平,降低肺泡灌洗液中CD4﹢IL-17A﹢细胞数量,增加CD4﹢Foxp3﹢细胞数量[20]。此外针灸还能抑制Th17转录因子RORgt、p65和抑制性NF-kB激酶a(IKKa)蛋白表达,调节Th17和Treg平衡和NF-kB通路。研究表明利用艾灸治疗大鼠OVA哮喘模型,结果显示,艾灸可以通过抑制RORgt转录因子表达,下调炎性反应因子IL-17含量,降低气道内中性粒细胞水平,从而达到减轻中性粒细胞哮喘炎性反应的作用[21]。

2.2 调节细胞因子释放

细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白,通过结合相应受体调节细胞生长分化和功能,调节免疫应答。许多细胞因子被认为是造成支气管哮喘过敏性炎症和气道损伤的重要介质,如IL-1b、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、IL-17、IL-33、TNF-a等[22-25]。研究表明,针灸可以通过调节细胞因子的合成和分泌,维持机体内环境稳态,起到双向调节免疫的作用。实验证实,运用针灸治疗OVA致敏的哮喘模型小鼠,结果发现针灸能有效降低实验组小鼠肺泡灌洗液中白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和EOS数量,抑制炎症因子TNF-a、IL-1b、IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)分泌,调节气道高反应性和免疫功能[26]。研究显示运用穴位埋线联合穴位贴敷治疗咳嗽变异性哮喘患者120例,治疗后穴位贴敷组细胞因子IL-8、TNF-a水平和症候积分显著降低,与对照组有明显差异,治疗组总有效率为93.3%[27]。

2.3 调节炎症效应细胞

EOS是白细胞的一种,是引起过敏性炎症的效应细胞,主要是由Th2类细胞因子如IL-5、IL-13、嗜酸性粒细胞趋化因子等募集到肺内[28]。EOS释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)、活性氧分子(reactive oxygen species, ROS)、细胞因子、白三烯等炎性介质引起炎症反应[29]。Fas和Bcl-2是一对与EOS凋亡相关的促凋亡和抑凋亡基因。研究表明,针灸能减少EOS数量,诱导EOS凋亡,抑制免疫球蛋白IgE产生。研究发现针刺足三里可上调哮喘大鼠Fas mRNA表达,下调Bcl-2 mRNA的表达,降低组织中EOS数量,提高气道周围组织EOS凋亡率,减轻气道局部EOS浸润状态,阻断炎症介质释放,缓解平滑肌痉挛[30]。临床研究选取60例哮喘慢性持续期患者,随机分为热敏灸组和传统温和艾灸组,治疗后两组血清ECP、一氧化氮(NO)及痰液EOS均显著下降,热敏灸组血清ECP及痰液EOS的下降程度比对照组更显著[31]。

与EOS相似,肥大细胞(Mast cells)也是一种重要的炎症反应细胞。研究表明,气道和肺内的肥大细胞与支气管哮喘的发病密切相关,当肥大细胞表面免疫球蛋白受体(FceR I)与B细胞分泌的免疫球蛋白IgE结合后,肥大细胞被激活分泌炎性介质,包括半胱氨酰、白三烯、组胺、前列腺素、细胞因子等,引起炎症反应[32]。研究表明,针刺能通过减少特异性抗体与肥大细胞表面相关受体结合,减少前列腺素、组胺等炎症介质释放,稳定肥大细胞膜,改善肥大细胞脱颗粒现象[33]。

2.4 调节免疫球蛋白

免疫球蛋白(即抗体,immunoglobulin, Ig)是机体免疫细胞被抗原激活后,B细胞分化成熟为浆细胞后所合成、分泌的一类能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。IgE是正常人血清中含量最少的Ig,与嗜碱性细胞、肥大细胞膜表面的受体特异性结合后,细胞分泌组胺一类的炎性介质,促进炎症反应。针灸能调节IgE、IgG、IgA,减轻气道炎症反应。临床研究观察微创埋线对小儿咳嗽变异性哮喘血清免疫球蛋白及血小板活化因子的影响,发现观察组治疗后血清总IgE、IgG、IgA、PAF水平的改善情况明显优于对照组(＜0.05),证实微创埋线可降低IgE介导的过敏反应,减少气道变态反应性炎症[34]。临床观察采用温阳利气配穴针刺治疗哮喘持续期,观察针刺对患者免疫功能的影响,治疗后患者血清IgE较治疗前显著降低,肺功能FEV1、FVC、PEF值提高,说明温阳利气配穴法能调节机体免疫应答,改善哮喘症状[35]。

3 改善气道结构重塑

在慢性炎症的刺激下,支气管哮喘患者会发生气道重塑,以细胞外基质聚集、气道平滑肌细胞(Airway Smooth Muscle Cell, ASMC)增生、新生血管形成、炎症细胞浸润和腺体肥大为主要特征。气道重塑是气道不可逆阻塞和气道高反应性的重要原因,也是顽固性哮喘的重要病理生理基础[36]。

PI3K/AKT通路是调节气道平滑肌细胞增生的重要信号通路,能正向调节ASMC和气道上皮细胞的增殖。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶,是PI3K信号转导通路中的一个重要分子,AKT的表达量可以间接反映PI3K的活性[37-38]。实验研究观察针刺对支气管哮喘大鼠肺组织PI3K蛋白以及AKT蛋白表达的影响,结果发现针刺组哮喘模型大鼠肺组织PI3K蛋白和AKT蛋白表达显著降低,而模型组大鼠气道周围多种炎症细胞浸润和聚集,支气管平滑肌痉挛,管腔狭窄;针刺组和阻断剂雾化组有少量炎性细胞,管腔狭窄和管壁增厚程度较模型组轻。表明针灸能抑制PI3K/AKT信号通路的表达,减轻哮喘气道重塑的作用[39-40]。

TGF-b1(Transforming Growth Factor-b1, 转化生长因子b1)是哮喘气道重塑的重要调控因子,与细胞外基质沉积有关,会加重上皮细胞受损,促进ASMC、肌成纤维细胞增殖,导致气道上皮纤维化,气道壁增厚,直接参与哮喘气道结构重塑。实验表明运用穴位贴敷疗法观察慢性哮喘小鼠气道重塑的情况,与模型组比较,穴位贴敷组小鼠肺组织TGF-b1和Smad 3蛋白表达均下降(＜0.05),小鼠气道阻力、WAt/Pi、WAm/Pi显著下降(＜0.05)[41],表明穴位贴敷可通过下调慢性哮喘小鼠气道TGF-b1/Smad 3通路减轻气道炎症反应和气道重塑的发生[42]。

4 讨论与展望

支气管哮喘的发病与发展是一个多因素参与的复杂过程,机体的免疫功能起到了关键的作用,其中免疫细胞、细胞因子、免疫活性物质等构成了一个相互关联的网络,目前支气管哮喘临床用药以糖皮质激素配合b2受体激动剂为主,疗效局限,有一定不良反应,无法根治哮喘。不同于药物疗法,针灸治疗通过针刺、艾灸、穴位贴敷等方式,配合一定手法刺激腧穴或经络,多途径、多靶点调动机体自身固有的免疫调节能力来防治哮喘。针灸在哮喘不同病理阶段均发挥重要的免疫调节作用,在哮喘免疫反应早期,能降低树突状细胞数量,抑制T细胞活化,发挥预防哮喘发作的作用;在哮喘炎症发展期,能调节Th1/Th2细胞免疫平衡、抑制炎症细胞因子表达、调控EOS和肥大细胞功能,发挥抑制气道炎症作用;气道炎性损伤导致的气道重构期,针灸通过调控PI3K/Akt信号通路和气道TGF-b1改善气道结构的变化,进而缓解哮喘症状。

虽然针刺在哮喘复杂的气道免疫炎症网络中发挥系统性多靶点的调节作用,但是针灸发挥调节作用的免疫环节以及靶细胞之间的相互关联还不清楚,特别是针灸如何预防哮喘发病以及加重的相关作用机制未见有文献报道。在今后的研究中,需要在现有研究发现的基础上对针灸作用的不同关键环节和关键细胞深入研究,运用新的分子生物学研究方法,发掘针灸免疫调节的效应物质基础和作用分子机制,进而从针灸出发创新哮喘的防治策略,并推动针灸在支气管哮喘和其他过敏性疾病治疗领域更好的应用和发展。

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Research Progress on Immunomodulatory Mechanism of Acupuncture-moxibustion in Prevention and Treatment of Bronchial Asthma

-1,1,1,-1,2,-1,-1.

1.,200030,; 2.,200433,

Acupuncture-moxibustion has a long history and definite therapeutic efficacy in the prevention and treatment of bronchial asthma. It can regulate the immune function via the relevant immune molecular mechanisms and protein regulatory targets. By reviewing the studies on the immune mechanism of acupuncture-moxibustion in the prevention and treatment of bronchial asthma in recent years, it is concluded that acupuncture-moxibustion can play a role in the prevention and treatment of bronchial asthma through regulating the immune function from multiple aspects, including: down-regulating the number of dendritic cells in the lungs and inhibiting the activation of T cells in the stage of immune initiation; regulating the balance and ratio between the T cell subsets, inducing the apoptosis of eosinophils, regulating the expression levels of immunoglobulins, participating in the modulation of the secretion of cytokines interleukin (IL)-4, IL-5 and IL-13, and alleviating the allergic inflammation in the airway in the stage of immune response; modulating key signals such as PI3K/AKT to improve the airway reconstruction in the effect stage. Future studies should further explore and clarify the material basis and molecular mechanism of acupuncture-moxibustion in the prevention and treatment of bronchial asthma, innovate asthma prevention and treatment strategies based on acupuncture-moxibustion, and promote its application and development in bronchial asthma treatment.

Acupuncture-moxibustion; Bronchial asthma; Mechanism study; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2020.01.0110

1005-0957(2020)01-0110-06

2019-07-03

国家自然科学基金项目(81973951,81973952);上海市卫生和计划生育委员会科研课题(201640133);上海中医药大学杏林中青年人才培养项目

茅骏霞(1986—),女,2016级博士生,Email:maojunxia009@163.com

徐玉东(1981—),男,副研究员,Email:xydong0303@126.com;

杨永清(1964—),男,研究员,博士生导师,Email: dryqyang@163.com