左心室射血分数保留的老年心力衰竭病人心率变异性与血浆氨基末端脑钠肽前体的相关性分析

许波，蒲世军，蒲国俭，杨军，沈媚嘉，蒲阳

作者单位：阆中市人民医院心内科，四川 南充 637000

随着医疗技术的提高以及中国人口老龄化进程，心血管疾病患病率明显增多，严重威胁人类生命、影响生活质量。慢性心力衰竭（CHF）作为各种心脏疾病的终末阶段，具有患病率、住院率和致残率均高等特征。氨基末端脑钠尿肽前体（NT-proBNP）是人体内重要的神经内分泌肽类激素，具有调节水钠盐平衡、扩张外周血管等功能，是目前心力衰竭的重要参考指标，尤其对左心室射血分数保留的老年心力衰竭（HFpEF）病人。人体自主神经系统对心脏窦房结自律性的调节引起心搏间期出现几十毫秒的差异称为心率变异性（HRV），人体神经体液调节的相关信息可以通过HRV反映，故我们通常使用HRV 来评价心脏自主神经系统活性及其调节功能，尤其是交感神经及迷走神经之间的相互作用。近年来国内外学者对心率变异性与心力衰竭严重程度相关性关注度越来越高。本研究以HFpEF为研究对象，探讨HRV与血浆氨基末端脑钠肽前体的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集阆中市人民医院心内科2014年1 月至2017年5 月住院的98 例HFpEF 病人为心衰组，其中男性54 例，女性44 例，年龄（70.0±6.3）岁；根据美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级分成心功能Ⅱ级组（27 例），心功能Ⅲ级组（45 例），心功能Ⅳ级组（26例）。

选择同期住院41 例无心力衰竭老年病人为对照组，其中男性22例女性19例，年龄（71.5±4.4）岁。排除标准：急性心力衰竭、心源性休克、急性心肌梗死、肾功能不全、瓣膜性心脏病、缩窄性心包炎、肥厚型或限制型心肌病、慢性活动性心肌炎、脑卒中、肝硬化、免疫性疾病、恶性肿瘤、服用类固醇激素者、心率＜50次/分、≥Ⅱ度房室传导阻滞、植入起搏器、房颤、房扑、病态窦房结综合征、甲状腺疾病等疾病病人。HFpEF参考《2016年欧洲急慢性心力衰竭诊断治疗指南》的相关诊断标准：（1）因心功能下降导致的各种临床症状，包括不同程度呼吸困难及体力下降，伴或不伴肺底湿啰音、水肿等体征；（2）左心室射血分数（LVEF）≥50%；（3）NT-proBNP 升高；（4）至少符合舒张功能受损或相关结构性心脏病，如左心室肥厚和（或）左心房扩大。病人或其近亲属对本研究知情同意，签署了知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料的收集 调查包括人口学特征（如姓名、性别、年龄等）。

1.2.2 实验室检查 清晨空腹抽血，采用罗氏C701全自动生化分析仪进行检测并记录空腹血糖、血脂、肝功能、肾功能等生化全套；迈瑞6800五分类血球计数仪检测血常规。

1.2.3 动态心电图测定 由专人负责使用H-scribe 7.0 记录分析动态心电图，并记录HRV 相关时域指标，其中HRV 指标包括：正常RR 间期标准差（SDNN），5 min均值标准差（SDANN），相邻RR间期相差＞50 ms的个数占总心跳数的百分比（PNN50），全程相邻RR间期之差的平方根（RMSSD）。

1.2.4 NT-proBNP 测量 采用美国生产的Nano-Checker710型免疫层析检测仪用固相免疫层析法原理定量测定血浆NT-proBNP水平。

1.2.5 超声心动图检查 由不了解本研究内容的、有经验的同一位超声医师，应用GE-VIVID7型彩色多普勒诊断仪测定并记录LVEF。LVEF 由左室舒张末容量（EDv）和左室收缩末容量（Es）计算得出，计算公式为：LVEF＝（EDv-Esv）/Dv×100%，EDv 及Esv的测定采用simpson法。

1.2.6 NYHA 心功能分级方法 I 级：病人有心脏病，日常活动量不受限制，一般体力活动不引起乏力、呼吸困难等心力衰竭症状。II 级：病人有心脏病，体力活动轻度受限，休息时无自觉症状，一般活动下可出现心力衰竭症状。III 级：病人有心脏病，体力活动明显受限，低于平时一般活动即可引起心力衰竭症状。IV 级：病人有心脏病，不能从事任何体力活动，休息状态下也存在心力衰竭症状，活动后加重。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。计数资料以例数及率表示，采用χ2检验。计量资料以表示，均通过正态性检验。两组间比较为独立样本t检验，多组间比较为单因素方差分析+LSD多重比较。两变量间关系采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组性别、年龄、血红蛋白、肌酐、三酰甘油、胆固醇、空腹血糖差异无统计学意义（P＞0.05），心衰组尿酸水平高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组HRV 及NT-proBNP 比较心衰组的SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 均低于对照组，NTproBNP 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 不同心功能分级的HRV 及NT-proBNP 比较整体比较：各指标整体差异有统计学意义（P＜0.05）。多重比较并结合主要数据分析：心力衰竭程度按NYHA 心功能分级，随着心力衰竭程度加重，SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 逐渐降低，而NTproBNP 逐渐增高，均差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 NT-proBNP与HRV的相关性对NT-proBNP与HRV的相关指标进行Pearson相关分析显示，NTproBNP 与SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 呈负相关（r＝-0.854，P＜0.01；r＝-0.876，P＜0.01；r＝-0.737，P＜0.01；r＝-0.698，P＜0.01）。

3 讨论

心力衰竭是高血压、冠心病、扩张性心肌病等多种疾病的终末阶段。国外流行病学调查结果［1］显示心脏彩超射血分数（EF）值正常病人也可出现心力衰竭，HFpEF 病人约占心力衰竭人群的50%，且呈不断增多的趋势［2］。随着中国老龄化的进程及医疗技术的进步，老年心力衰竭病人会逐渐增多，对于HFpEF病人心脏彩超不能准确反映心功能情况。此时，其他心力衰竭指标（如脑钠肽）则显得尤为重要。

研究表明脑钠肽是慢性心力衰竭时的生化标志物［3］。心力衰竭病人由于充血及各种因子分泌，使心肌细胞受到张力增高或直接刺激心肌细胞，贮存在心肌细胞中的脑钠肽前体（proBNP）被释放，在体内分解为由32 个氨基酸组成的有生物活性的脑钠肽及由76 个氨基酸组成的无生物活性的血浆氨基末端脑钠肽前体。相对于脑钠肽前体，血浆氨基末端脑钠肽前体的半衰期更长且体外更稳定，在临床上更具操作性。Richards等专家于1998年提出将血浆氨基末端脑钠肽前体作为慢性心力衰竭的早期诊断的标志物，其后在2005年被ACC/AHA 作为心力衰竭标记物列入指南。Masson 等［4］通过对3 916 例慢性心力衰竭病人研究发现，血浆氨基末端脑钠肽前体和proBNP在对LVEF、LVEDD方面有类似的相关性，但血浆氨基末端脑钠肽前体在预后判断方面更具优势。Panagopoulou等［5］通过研究发现，与proBNP相比，血浆氨基末端脑钠肽前体与心力衰竭具有更好的相关性。本研究结果显示：与对照组相比，心力衰竭组病人NT-proBN 明显增高，差异有统计学意义；按照NYHA心功能分级，随着心力衰竭程度加重，NT-proBNP逐渐增高，差异有统计学意义。

表1 心衰组与对照组一般临床资料

表2 心衰组与对照组HRV及NT-proBNP比较/

表2 心衰组与对照组HRV及NT-proBNP比较/

注：SDNN为正常RR间期标准差；SDANN为5 min均值标准差；RMSSD为全程相邻RR间期之差的平方根；PNN50为相邻RR间期相差＞50 ms的个数占总心跳数的百分比；NT-proBNP为血浆氨基末端脑钠肽前体；HRV为心率变异性

表3 不同心功能分级的HRV及NT-proBNP比较/

表3 不同心功能分级的HRV及NT-proBNP比较/

注：整体分析为单因素方差分析。多重比较为LSD-t检验，显著性标记a、b分别为和心功能Ⅱ、Ⅲ组相比P＜0.05；SDNN为正常RR间期标准差；SDANN为5 min均值标准差；RMSSD为全程相邻RR间期之差的平方根；PNN50为相邻RR间期相差＞50 ms的个数占总心跳数的百分比；NT-proBNP为血浆氨基末端脑钠肽前体；HRV为心率变异性

HRV 是监测支配心脏自主神经系统活性的无创性指标。SDNN 体现HRV 的总体情况，它可反映自主神经系统总的活动状态；SDANN是评估交感神经功能的敏感指标；RMSSD和PNN50是评估副交感神经的敏感指标。本研究结果表明，与对照组相比，心衰组病人SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均显著降低，提示交感神经或迷走神经调节功能发生紊乱。心力衰竭程度按NYHA 心功能分级，随着心力衰竭程度加重，SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50逐渐降低，差异有统计学意义。提示老年HFpEF者存在自主神经功能受损和失衡，即：老年HFpEF 病人心脏自主神经功能受损，出现交感神经系统张力增高及迷走神经张力下降［6］，继而进一步加重心力衰竭，形成恶性循环。这与以往文献报道一致［7］。对老年HFpEF病人的HRV进行对比分析，有助于了解其自主神经受损的程度，是临床判断心力衰竭病人预后的一个重要指标。NT-proBNP 与HRV 各时域指标均能反映老年HFpEF 的程度，通过Pearson 相关分析 显 示，NT-proBNP 与SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50呈负相关。

Sharaf等［8］研究发现，尿酸心血管疾病的一项独立危险因素。Iliesiu等［9］研究结果显示，病人的心力衰竭严重程度与尿酸水平呈正相关。Palazzuoli等［10］研究发现，急性心力衰竭病人的尿酸水平与肺淤血程度有关。尿酸由黄嘌呤和次黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶的作用产生，而通过黄嘌呤氧化酶催化作用产生的反应是氧自由基的重要来源，可导致内皮损害及心肌细胞损伤。尿酸作为炎症因子共同参与了心衰的发生发展过程，其可能的机制为随着血尿酸的增高，自由基释放增加，导致心室肌细胞肥大、纤维化坏死凋亡，使左心室壁变薄和心室重构，促进心力衰竭的发生发展，本研究发现，心衰组尿酸明显增高，于此相符。

综上所述，血浆氨基末端脑钠肽前体与HRV的相关指标均能反映心力衰竭。随着心力衰竭加重，血浆氨基末端脑钠肽前体逐渐增高，而HRV的相关指标逐渐降低，血浆氨基末端脑钠肽前体与HRV的相关指标呈负相关。