吉西他滨联合高能聚焦超声治疗晚期胰腺癌效果的Meta分析

资 力，陈 凯，刘广林，李仁礼，许 威

1 武警特色医学中心消化疾病研究所，天津 300162； 2 武警后勤学院，天津 300309；3 天津市肝脏胰腺纤维化与分子诊疗重点实验室，天津 300162

我国胰腺癌发病率和病死率呈逐年增加的趋势，数据显示2018年胰腺癌位列我国城镇居民男性肿瘤发病率第八位[1]。早期胰腺癌依靠常规的实验室和影像学检查容易漏诊，多数患者发现时已属晚期，即便是手术治疗[2-3]，总体5年生存率低于8%[4-5]。因多数患者发病时已丧失手术时机，故化疗和热疗是晚期胰腺癌的主要治疗措施。目前，吉西他滨(Gem)在胰腺癌化疗中占据重要地位，其能够明显增加患者的生存期[6-9]。

考虑到患者的总体预后很差，晚期胰腺癌治疗的主要目标是减轻症状、提高生活质量并延长总的生存期，疼痛管理是治疗胰腺癌中非常重要的环节，也是患者护理中的一个挑战[10]。Gem在缓解疼痛方面无明显作用，因此以Gem为主的化疗方案对于晚期胰腺癌患者来说有很大的局限性。

自20世纪90年代高能超声问世以来，高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)在中国和韩国推广迅速，同时已被美国国立卫生研究院(2013)推荐为不能手术的胰管腺癌患者的一种替代疗法[11]。HIFU通过将局部温度加热至65 ℃，从而有效地消融胰腺肿瘤[11-13]。HIFU产生的局部高热损伤了支配肿瘤的神经；同时局部消融后由于肿瘤的纤维化收缩，导致肿瘤的质量效应减少。根据该原理，还能让化疗药物突破胰腺肿瘤间质的屏障作用，增加其抗癌效果[14]。我国在应用HIFU联合Gem化疗治疗晚期胰腺癌有不少研究，但局限于各自研究样本较小，未能形成充分的循证医学结论。因此本文采取Meta分析对该问题作一综合评价，为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 仅接受临床随机对照试验(RCT)，除外以HIFU为基础治疗，联合Gem为对照进行比较的试验。排除队列研究、历史对照研究和明显非随机分类的研究；随机临床试验的纳入与发表状态、发表日期或者语言无关。若有多个出版物报道了相同的试验，仅接受最新的试验结果。纳入试验的受试者应是诊断为晚期胰腺癌的年满18岁的成年患者。干预措施是HIFU联合Gem与单用Gem比较。允许所有分组都接受其他干预措施，主要定义为常规的支持性治疗，但作用效果类似且可能混淆Gem作用的其他化疗药物除外(如顺铂和5-氟尿嘧啶)。纳入的研究应包含以下至少一项结果:生存率、并发症发生率(并发症患者的比例，而不是各种并发症的数量)、疼痛改善程度和肿瘤体积变化，同时收集不良事件报告。

1.2 疗效评估准则 以实体肿瘤疗效评估细则对两组患者的治疗进行临床效用评估：(1)完全改善(complete response,CR)；(2)部分改善(partial response,PR)；(3)病情稳定(stable disease,SD)；(4)病情进展(progressive disease,PD)。有效率=治疗有效例数(完全改善+部分改善+病情稳定)/总例数。

1.3 文献检索 在SCI、Corhrane Library、Embase、Pubmed、万方数据、中国知网、CSM、VIP中进行系统检索，时间截止到2019年5月，检索式为：(high intensity focused ultrasound ablation or high intensity focused ultrasound or focused ultrasound or hifu) AND (pancreatic adenocarcinoma or pancreatic cancer or pancreatic tumor or pancreatic neoplasms)。

1.4 文献筛选与质量评估 将检出文献导入Note express软件，由两位评审员根据预定义的纳入标准，查看摘要初步排除不符合要求的文献，对有疑惑的文献，通过阅读全文进行二次筛选。根据预定义的数据抽取表单提取数据，所提取的内容包括第一作者、发表年份、发表单位、研究设计方法、患者的人口统计学信息试验组和对照组患者人数及相关结果指标。由两名评估人员采用Cochrane5.0系统评价手册对纳入的RCTs方法质量进行评价。包括：(1)是否随机试验，随机分配原则，即产生随机序列采取的方法；(2)分配隐藏的具体表现；(3)所获取的随访数据，基线有无统计学差异，有无发表偏倚，是否具有合并分析的可能；(4)盲法的实施情况；(5)文献是否报道失访人员情况。对每一项纳入的研究，于前文所述5条规定作出“是”(偏倚的可能性比较小)、“否”(偏倚的可能性比较大)以及“不清楚”(尚缺少相关数据以致偏倚的可能性不确定)。同时采用Jadad评分系统为评价的定量分析依据。

1.5 数据提取 采用Note express软件和Excel办公软件提取研究数据，数据包含：(1)研究作者、研究单位、文献发表时间、研究纳入人数；(2)患者年龄、诊断分期、干预的化疗药物名称、给药方式、热疗的频次；(3)患者生存时间、疼痛转归、肿瘤体积变化。

1.6 统计学方法 采用Review Manager5.3进行Meta评价，采用χ2检验进行异质性分析，结果用I2表示。I2<50%定义为异质性不明显，使用固定效应模型；如果异质性检测明显(P<0.10或I2≥50%)，尝试按照干预方法进行亚组分析来解释异质性；如果仍然不能用亚组分析来解释，则采用随机效应模型。本文提取数据指标为二分类变量，使用相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)作为评估指标，选取纳入研究数目多的结果绘制漏斗图。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 初筛后检出有关文献1326篇，经阅读标题以及摘要后剔除1101篇，查阅全文后剔除217篇，最后共纳入8篇文献[15-22]。两组均给予Gem为基础的化疗，试验组联用HIFU治疗；余基础治疗未提及。

2.2 纳入研究的特征及质量评价 通过筛选，共计8篇RCTs文献、474例患者符合入选标准。各项研究中，HIFU设备来源于国内多个厂家；其中肿瘤病灶<5 cm的患者，治疗3～5次；>5 cm的患者，治疗8～10次。每次治疗时间30～120 min，治疗功率选择最大值，单点治疗持续150 ms，视患者基础体征间歇150～400 ms，由肿瘤一侧向另一侧移动，覆盖整个肿块面积，隔日1次。各研究纳入患者的性别、年龄、肿瘤分期等指标在基线水平均无明显差异。接纳的8篇RCTs文献中，有1篇文献报道了失访情况，4篇文献描述了随机措施实行方式，除张宇等[15]研究为3分，王虎明等[17]、史南等[19]、虞阳等[21]的研究为2分外，余下Jadad评分1分。质量分析如图1所示。

图1 纳入研究的质量分析

2.3 观察指标的Meta分析结果

2.3.1 生存率 纳入的研究中，有3篇文献报告了256例患者其3个月生存率( RR=1.07，95%Cl: 1.00～1.14)；6篇文献报告了395例患者其6个月生存率(RR=2.19，95%Cl: 1.75～2.75)；3篇文献报告了139例患者其12个月生存率( RR=2.35，95%Cl: 1.07～5.14) (图2～4)，结果显示与Gem单药治疗相比，HIFU联合Gem治疗能够提高患者生存率。

图2 两组治疗胰腺癌3个月生存率比较的Meta分析

图3 两组治疗胰腺癌6个月生存率比较的Meta分析

图4 两组治疗胰腺癌12个月生存率比较的Meta分析

2.3.2 治疗有效性 纳入的研究中，有7篇文献报告了450例患者的治疗前后肿瘤体积变化情况。各项研究中两组患者的肿瘤体积在治疗前差异均无统计学意义，试验组治疗后有更多患者的肿瘤体积缩小或维持不变，结果显示两组间异质性差异有统计学意义(I2=73%)，采用随机效应模型，试验组与对照组比较的RR为1.64(95%CI： 1.21～2.24)(图5)，表示使用HIFU联合Gem治疗进行局部热消融以后，患者的肿瘤负荷得到缓解。

图5 两组治疗有效性比较的Meta分析

2.3.3 疼痛控制上的收益 纳入的研究中，有7篇文献在随访中记录了疼痛的改善，治疗前存在明显疼痛患者，大多得到不同程度的改善，两组间异质性差异无统计学意义(I2=33%)，采用固定效应模型，疼痛控制上的RR为3.15(95%CI： 2.45～4.05)(图6)，表明与对照组相比，试验组在疼痛控制方面有更大的优势。

图6 两组在疼痛管理中受益比较的Meta分析

2.3.4 安全性分析 在随访中，共有5篇文献统计了患者发生的不良反应。其中胃肠道反应在研究间的异质性差异有统计学意义(I2=70%)，采用随机效应模型，余采用固定效应模型，统计分析显示P值均>0.05，说明试验组与对照组在骨髓抑制、胃肠道及肝功能方面的不良反应发生率无显著差别(图7～9)。

图7 两组白细胞升高比较的Meta分析

图8 两组胃肠道反应比较的Meta分析

图9 两组肝损伤比较的Meta分析

2.4 偏倚风险和漏斗图 选择纳入文献数量较多的疼痛控制这一结局指标作为参考，绘制相关漏斗图(图10)，从图中未见明显的偏倚风险。考虑到许多会议文献或讲座只有标题无法找到全文，因而尚无法排除潜在的偏倚风险。

图10 两组疼痛控制的漏斗图

3 讨论

Gem是晚期胰腺癌的重要化疗药物，以HIFU为代表的热疗是目前有望改善胰腺癌患者症状、提高治疗有效性的一项新的治疗方法。近期发表的一项大型回顾性临床研究显示[23]，与单纯局部动脉内化疗相比，联合HIFU治疗后患者的中位生存期由6个月提升至7.4个月，联合治疗组与单化疗组在6个月、10个月、1年的生存率分别为66.3% vs 47.5% (P<0.000 1)、31.12% vs 15.9% (P<0.000 1)、21.32% vs 13.64%(P=0.033)，提示联合治疗能够提高患者生存率，且在整个随访期间未出现危及生命的严重并发症。

本研究对HIFU联合Gem治疗晚期胰腺癌的RCTs的Meta分析显示：与单用Gem相比，HIFU联合Gem能够提高患者的生存率，其中位生存时间平均由5.91个月升高至9.47个月；在癌症控制和疼痛管理方面，联合组明显占优势；且其在不良反应发生上未见增加。因此二者联用可以提高患者的生存期，改善患者生活质量，并且在副作用方面与单用Gem相比无明显差异，值得临床进一步探讨。

本研究纳入的文献中，使用的HIFU设备制造厂家、治疗频次、照射方式、能量大小均有所差别，说明HIFU作为新的治疗方式，其最佳的治疗方法细节尚未统一，目前无法规范标准。且多数文献未报道HIFU相关不良反应，提示研究人员对于HIFU使用的安全性不够重视。文中采用Cochrane评价员手册所推荐的偏倚分析评价标准来评估纳入的RCTs，统计结果表示纳入研究的质量较差。在所有研究中，仅1项提及了失访情况，4项研究提供了采取的随机分配的具体方法，其余研究只是涉及“随机”字样，未说明实施办法。因此本文分析报告的局限性在于纳入的研究大部分质量低，实验之间存有一定程度的异质性，故而对于Meta分析的汇总结果指标，应谨慎解读。建议下一步进行高质量的RCTs，以得到HIFU联合化疗治疗胰腺癌临床疗效和安全性更为可靠的证据来指导临床实践。