小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展

刘汉

【摘 要】小细胞肺癌发病率高，高达肺癌发病总数的15%～20%，具有生长快、易转移的特征。临床针对该病多采用放化疗结合的方式，虽然在治疗初期的效果不错，但是复发概率极高。近年有关研究表明，靶向药物在小细胞肺癌的治疗上有着应用的可能性。本文分析了小细胞肺癌靶向药物治疗的研究进展，对于小细胞肺癌的治疗等有着重要的意义。

【关键词】小细胞肺癌;靶向药物;治疗;进展

【中图分类号】R734.2【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2020）01-0291-02

与普通的肺癌相比，小细胞肺癌的发病率和死亡率都较高[1]，虽然在多年的医学实践中，我国不断在研究小细胞肺癌的治疗方案，小细胞肺癌的诱因较多，比如吸烟、环境污染、遗传等，且潜伏期长，这就加大了治疗的难度，小细胞肺癌的治疗一直是医学的难点。近年来，我国出现了一些应用靶向药物治疗的临床研究，取得了一定的研究进展。

1 早期研究的靶向药物

靶向治疗伴随着肿瘤遗传突变的研究发展而来，比如多种酪氨酸激酶受体在非小细胞肺癌中的突变原理，以吉非替尼与厄洛替尼、伊马替尼等为代表，这些靶向药物在临床治疗中逐步得到了应用，并取得了良好的疗效。吉非替尼虽然是一种EGFR抑制剂，在非小细胞肺癌治疗中虽然有着明显的疗效，但是，在小细胞肺癌治疗中的疗效较差。伊马替尼在小细胞肺癌的临床试验中发现，其单药与联合化疗的效果都较差，但在胃肠道间质瘤中KIT突变的概率较高，从此角度来看，其疗效较好，在小细胞肺癌治疗中KIT突变的概率较小。在小细胞肺癌中，PI3K/Akt/mTOR信号通路极易发生突变激活，在这种情况下，小细胞肺癌对于伊马替尼会产生一定的耐药性，血管内皮生长因子在癌细胞的增殖等作用下极易出现，而一些较为常见的血管生成抑制剂并不能在小细胞肺癌的治疗中取得良好的应用效果[2]。靶向药物虽然在小细胞肺癌的治疗中经过了多年的发展，但是其疗效并不明显，主要是这些临床试验没有依据病人的遗传变异特征来进行。

2 正在进行临床试验的靶向药物

2.1 PARP抑制剂

一般情况下，PARP酶在DNA损伤应答途中起到了重要的作用，主要是其在此过程中可以快速地捕捉到DNA内部的PARP1，从而对DNA的修复等产生极为不利的影响。从临床研究来看[3]，为减少此现象，在veliparib抑制剂可以有效应对PARP1、PARP2的释放，从而在小细胞肺癌中取得较好的疗效。有关的临床试验表明，veliparib联合EP方案对于LDH提高的男性患者有着明显的治疗效果。在未来，可以将PARP与免疫检查点抑制剂等结合，获得更好的疗效。

2.2 Aurora激酶抑制剂

从动物模型的分析来看，MYC异常的SCLC对于Aurora激酶抑制剂的敏感性较高，基于此原理，可以发现，Aurora家族可以在一定程度上进行细胞有丝分裂的调节与控制，在一定程度上，小细胞肺癌的抑制可以通过抑制MYC的活化来实现，因此，在小细胞肺癌的治疗上，可以充分应用靶向MYC，提高治愈的可能性。Aurora激酶抑制剂Alisertib最为突出的特征就是其选择功能，对复发SCLC而言，TPT单药化疗效果与此治疗方式的效果基本无明显差异，而如果在MYC高表达的患者中，Alisertib联合PTX疗效更为明显。

2.3抗凋亡的蛋白抑制剂

细胞凋亡对于生物生长极为不利，在小细胞肺癌的治疗中，也必须充分考虑这一因素，使用抗凋亡蛋白抑制剂，避免和减少细胞凋亡。比如，抗凋亡蛋白Bcl-2基因，其在抑制细胞凋亡中发挥着重要的作用。临床研究表明[4]，患者血浆中的pro-GRP水平与Bcl-2肿瘤标记物的复制数之间有着紧密的关系，因此，这也为未来的治疗等提供了一个方向。

3 新型靶向治疗策略

3.1联合靶向治疗

从基于Bcl-2抑制剂ABT-263的联合疗法来看，有关的临床试验表明，ABT-263单独治疗小细胞肺癌的疗效较差。由于Bim/Mcl-1表达会影响ABT-263的抑制效果，从而降低了疗效，因此，可以通过TORC1/2抑制剂对Mcl-1蛋白表达的抑制，将其与ABT-263联合，来获得更好的疗效。另外，抑制PI3K/BMX对于ABT-737在小细胞肺癌中的应用具有明显的效果，其应用使得ABT-737可以對癌细胞起到良好的杀伤效果。这两种联合治疗的方式都是通过靶向药物抑制抗凋亡蛋白的表达来提高疗效的。近年来，临床试验加大了对联合靶向治疗的研究，比如PI3K和mTOR双靶点抑制剂BEZ235、BEZ235/RAD001联合等在小细胞肺癌治疗中都有着较好的疗效，尤其是联合使用依维莫司和Bcl-2抑制剂ABT-737其治疗效果更好。

3.2联合免疫治疗

近年来，在小细胞肺癌治疗中逐步引入了新型的治疗理念，比如联合免疫治疗，这种治疗方式主要是利用人体自身的免疫系统来提升疗效的。比如，在一项派姆单抗的临床试验中，小细胞肺癌患者的总体响应率在35%～38%左右，持续时间在6～7周的时间，此种情况下，药物响应病人的肿瘤缩小了大约50%。nivolumab单药或与依匹单抗联用能够有效抑制小细胞肺癌的复发。随着医学研究的深入，癌基因对于调节免疫系统的反应也有着重要的作用，因此，可以充分利用这些研究结果来加以治疗。

结束语

小细胞肺癌基于其独特的生物学特征使得其治疗是医学研究的重点与难点，随着研究的深入，靶向药物治疗逐步成为新的治疗突破点，很多靶向药物在临床试验研究中都呈现出了良好的治疗效果，因此，靶向药物在小细胞肺癌治疗中的应用将具有较大的可能性。

参考文献

[1] 吴军，杨小平.分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].医学理论与实践，2019，32（10）：1489-1490+1485.

[2] 周毅.小细胞肺癌靶向药物治疗进展[J].中外医学研究，2019，17（12）：186-188.

[3] 王岩.分子靶向药物治疗非小细胞肺癌信号机制的研究进展[J].武警后勤学院学报（医学版），2018，27（10）：872-876+888.

[4] 陈辰，李利亚.小细胞肺癌靶向药物治疗研究进展[J].中日友好医院学报，2018，32（02）：111-114.