评估存活心肌指导血运重建的临床证据与争议

邱世锋、冯骞、李丹霞、查道刚、刘伊丽综述,吴爵非审校

临床上认为有无心肌缺血、心功能的状况、有无存活心肌等相关信息可为冠状动脉慢性闭塞性病变（CTO）及缺血性心力衰竭（心衰）患者进行危险度分层、预后判断、治疗方案选择提供参考依据。存活心肌的鉴别对患者的预后有着重要意义，可给予患者正确的血运重建策略；从而帮助患者控制病情发展，减轻心衰症状和心血管事件发生，提高临床治疗有效率及提升患者生存质量。存活心肌是缺血性心衰患者预测心血管事件及预后最重要的指标[1]，而心肌损伤患者预后与存活心肌数量成正比[2]。因此，探讨存活心肌的价值对这一类型心脏病患者有着重要的临床意义。

1 存活心肌的定义和存活心肌评估方法的选择

心肌缺血后功能障碍的心肌一般包括存活心肌和非存活心肌（又称瘢痕心肌），其中存活心肌包括正常心肌、顿抑心肌和冬眠心肌。顿抑心肌是指心肌短暂急性缺血后的一过性收缩功能障碍；冬眠心肌是指长期低血流灌注下，心肌通过自身调节反应，降低能量消耗及收缩功能，从而保证心肌细胞存活，是心肌细胞限制缺血性损伤的一种保护机制。而持续的缺血缺氧，会使心肌细胞崩解纤维化，形成瘢痕心肌。一些学者认为反复的顿抑发作可能导致心肌组织的冬眠。

目前评估存活心肌的方法有18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET）、心肌代谢显像、单光子发射计算机断层摄影（SPECT MPI）、小剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图（LDDE）、实时心肌声学造影（RTMCE）、心脏磁共振成像（CMR）及其延迟钆增强成像（DE-MRI），以及新技术PET-MR、小剂量多巴酚丁胺负荷斑点追踪超声（LDDS-STE）技术、超声斑点追踪成像（STI）多层分析技术结合负荷心肌声学造影（MCSE）、全心动态心脏MR 灌注与晚期钆增强的3D 图像融合技术[3]等。目前认为，所有这些无创存活心肌检测技术合理应用都可以有效检测出存活心肌。当然，每种存活心肌检测技术的敏感性及特异性均不一样，故评估存活心肌时可联合使用多种检测方法。

2 早期评估存活心肌指导血运重建的荟萃分析

早期的荟萃分析研究发现，通过评估存活心肌指导进行血运重建策略，与接受药物治疗的患者相比，有存活心肌的患者进行血运重建治疗后有明显的生存率获益。Allman 等[4]在2002 年发表的荟萃分析中，对24 项研究进行了分析；该研究纳入3 308 例左心室功能障碍的冠状动脉性心脏病（CAD）患者，平均左心室射血分数（LVEF）为32.9%，其中1 158 例进行血运重建治疗，2 150 例接受药物治疗，平均随访（25±10）个月；结果发现，有存活心肌的患者进行血运重建治疗后的年死亡率明显低于接受药物治疗者（3.2% vs16.0%，P<0.01）；而对于无存活心肌的患者，两种治疗手段的年死亡率差异无统计学意义（7.7% vs 6.2%，P>0.05）。之后Schinkel等[5]在2007 年发表的荟萃分析对10 项类似研究分析发现，LDDE（1 645 例）检出有存活心肌的患者进行血运重建治疗后的年死亡率明显低于接受药物治疗者（3.0% vs12.0%，P<0.01）；FDG-PET（1 002例）检出有存活心肌的患者结果类似（4.0% vs17.0%，P<0.01）。随后Camici 等[6]在2008 年对13 项类似研究分析也得出类似结果；该研究纳入2 433 例左心室功能障碍的冠状动脉性心脏病（LVD-CAD）患者，平均LVEF 为29.9%，有存活心肌患者进行血运重建治疗后的年心血管事件发生率明显低于接受药物治疗者（3.7% vs10.6%，P<0.01）；而对于无存活心肌患者，两种治疗手段的年心血管事件发生率差异无统计学意义（8.5% vs11.7%，P>0.05）。

然而，这些荟萃分析纳入的研究多为回顾性非随机化试验，并未进行盲法干预，也未对关键的基础情况（如年龄、并发症等）进行校正。而且，现代经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁移植术（CABG）技术以及药物治疗在近年来发展迅速，尤其是β 受体阻滞剂被认为同样可以改善具有冬眠心肌患者的心功能及预后。因此，一系列多中心、前瞻性、随机的临床研究似乎有必要进一步明确，评估存活心肌是否有助于缺血性心衰患者能更多地从血运重建治疗中获益。

3 评估存活心肌指导血运重建的多中心前瞻性临床研究

2007 年发表的PARR-2 研究[7]将430 例左心功能严重减退患者随机分为PET 指导治疗组（218例）和标准化治疗组（212 例），并进行1 年随访，观察不良心血管事件发生率；结果显示，与血运重建治疗前未进行18F-FDG PET 存活心肌评估的标准化治疗组相比，PET 指导治疗组未能明显降低冠心病患者1 年内不良心血管事件发生率（36.0% vs 30.0%，P=0.16）。而PARR-2 的1 项 子 研 究[8]对PARR-2 中治疗前进行存活心肌评估的182 例患者进行长期随访（平均28 个月），分析了PET 存活心肌评估结果与预后间的关系，结果显示当存活心肌占左心室比例≥7%时，血运重建治疗组患者不良心血管事件发生率明显低于接受药物治疗组的患者（13.0% vs 56.0%，P<0.05）、死亡率也明显降低（0 vs 13.0%，P<0.05）；而存活心肌占左心室比例<7%时，两组不良心血管事件发生率与死亡率间差异无统计学意义。

而2011 年在ACC 会议发布并发表在新英格兰杂志的引人瞩目的STICH 研究[9]将1 212 例心功能减退的冠心病患者随机分为药物治疗组和CABG 组，其中601 例患者在治疗前进行了存活心肌评估（药物治疗组303 例，CABG 组298 例）；随访56 个月后发现，无论进行血运重建治疗还是药物治疗，有存活心肌患者的死亡率（31.2% vs 35.4%，P>0.05）和无存活心肌患者的死亡率（41.5% vs 55.8%，P>0.05）均无明显差异。该研究结果提示，对于冠心病心功能不全的患者术前进行存活心肌评估并不能筛选出能从CABG 中受益的患者。Orlandini 等[10]2015 年对4 例随机研究（纳入1 079 例LVD-CAD 患者，平均年龄为61.1 岁，平均LVEF 为34.4%，平均随访45.6 个月）进行荟萃分析也得出类似结论（RR：0.89，95%CI：0.75～1.07，P=0.21）。

然而，Andrés 研究有局限性：评估存活心肌的检测方法不同，随访期不同，更重要的是存活心肌不被认为是独立于缺血的因素。而STICH 研究同样存在方法学问题：（1）在临床医师的选择下，仅有不到1/2（601 例/1 212 例）的患者治疗前进行存活心肌评估，该研究不是完全随机对照研究，有可能造成有存活心肌者由于未行存活心肌评估而行药物治疗，无存活心肌者未行存活心肌评估而行CABG 治疗；（2）影像学仅评估是否存在存活心肌，并未对存活心肌进行定量分析。STICH 中使用的成像方案和分析仅限于DSE 和SPECT，均未使用更敏感的PET和更精确的CMR 定量评估。

4 定量分析存活心肌对血运重建治疗患者预后的影响

有观点认为，有存活心肌不一定是血运重建治疗改善预后的重要影响因素，只有当“罪犯”血管供血区存在一定量的存活心肌，才是血运重建治疗改善预后的前提。Inaba 等[11]对29 项研究分析发现（纳入4 167 例LVD-CAD 患者，随访至少6 个月，心血管事件死亡率或全因死亡率作为事件终点），对于有一定量存活心肌的患者（PET 为25.8%，负荷超声为35.9%，SPECT 为38.7%），进行血运重建治疗较药物治疗者生存率更高（HR=0.30，95% CI：0.24%～0.37%；P<0.01）。D'Egidio 等[8]研究显示存活心肌占左心室心肌≥7%时，存活心肌数量的增加对血运重建治疗后患者的生存率有显著的保护效应（HR=-0.171，P=0.02）。Ling 等[12]用负荷静息82Ru-/18F-FDG PET 评估648 例冠心病患者[平均年龄（65±12）岁，23%为女性，平均LVEF（31%±12%）]的存活心肌情况（分为缺血心肌、瘢痕心肌和冬眠心肌），根据存活心肌评估结果，对199 例（33%）患者予以及时的血运重建治疗并进行长期随访（2.8±1.2）年（为避免等待时间偏差，92天之前的死亡患者被排除在分析之外），结果表明冬眠心肌、缺血心肌、瘢痕心肌与全因死亡率相关（P<0.01）（分别为P=0.0015，0.0038 和0.0010）；与药物治疗组相比，有大量存活心肌（≥10%）的冠心病患者及时进行血运重建治疗后生存率得到明显改善（药物治疗组21.6% vs 血运重建组30.4%）。相反，Bonow 等[9]发现无存活心肌和收缩期容积指数大（≥84 ml/m2）的缺血性心肌病患者的死亡率最高。因此，冬眠心肌的数量越多，血运重建的效果越好。由此可见，定量分析存活心肌对血运重建治疗改善CAD 患者心功能和预后有着不可低估的作用。

5 现代强化药物治疗对患者预后的影响

现代药物治疗在近年发展迅速，尤其是β 受体阻滞剂被认为同样可以改善具有冬眠心肌患者的心功能及预后。观察性研究表明，存在存活心肌的缺血性心肌病患者单用药物治疗预后更差[10]。Ling等[12]研究显示，血运重建后有生存获益的有存活心肌患者，约75%有服用β 受体阻滞剂作为心衰或无症状左心功能障碍药物治疗的一部分。

Allman 等[4]发表的荟萃分析患者平均基础LVEF 为32.9%，Schinkel 等[5]为31.5%，Camici 等[6]为29.9%，而STICH 研究[9]患者平均基础LVEF 仅为26.7%。然而，对具有存活心肌患者进行药物治疗的结果分析发现，Allman 等[4]发表的荟萃分析患者年死亡率为16.0%，Schinkel 等[5]为10.8%，Camici 等[6]为10.1%，而STICH 研究[9]中患者的基础心功能更差但这部分患者年死亡率却更低，仅为7.1%。由此可以看出，现代强化药物治疗的应用大大降低了有存活心肌患者的死亡率，改善了预后。因此，PCI 加上最佳药物治疗（OMT）可更好地改善患者预后[13]。

6 小结

多年来，使用各种非侵入性方法评估存活心肌的观察性研究显示在缺血性心衰患者中血运重建与药物治疗相比存活率增加。因此，有观点认为，无需进行存活心肌评估直接进行血运重建对于总体人群同样也能获益。然而，引人瞩目的大型STICH 研究在新英格兰杂志上的发表引起了争议。但STICH研究同样存在方法学问题，从而需要进行系列亚研究以明确对于缺血性心衰患者，与单独的药物治疗组相比，存在大量存活心肌是否可能增加了血运重建并强化药物治疗组的生存获益。

“罪犯”血管供血区存在一定量的存活心肌是血运重建治疗改善预后的前提。Bax 等[14]发现即使在血管造影显示没有侧支血流的CTO 患者中，血运重建后也可能出现LVEF 的恢复，并最终可能会改善预后，这再次强调了存活心肌的重要性。而存活心肌数量的多少是临床上决定是否对CTO 及LVDCAD 患者进行血运重建治疗的关键。有临床研究发现，有侧支循环患者有更多存活心肌，心功能也更好的得到保护[15]。而存活心肌数量的多少需要依靠准确的存活心肌检测方法。因此，存活心肌成像在决策过程中具有重要的临床价值。

由于在存活心肌检测方面没有明确的前瞻性随机数据，因此在决策过程中选择哪种存活心肌成像方法时，应考虑临床指标、并发症、可用性、专业知识、敏感度或特异度、每种成像方式的局限性以及给定的临床环境。可用于存活心肌测试的成像技术应被视为互为补充而不是互相替代[1]，没有一种目前应用的影像工具能说明所有心肌活性病理的生理的各个方面，故临床常需要联合应用各种手段。发现存活心肌方面，SPECT 比多巴酚丁胺负荷超声心动图敏感；小剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图在预测血管重建后的功能恢复方面较为特异。DEMRI 方法检测存活心肌的价值稍高于LDDS-STE，且准确率及重复性高，耗时短；且较SPECT 价格低廉，重复性好，对患者无辐射[16]。RTMCE 检查有助于筛选合适的病例进行PCI，避免给患者造成不必要的损伤[17]。欧洲多中心研究（178 例），肯定了PET 代谢-灌注不匹配对估测血管重建后功能恢复的高敏感性。使用18F-FDG PET/CT 检测存活心肌对于评估高风险CTO 患者具有更多的临床意义[18]。鉴于目前缺乏比较直接的证据，在研究中应考虑使用CMR 和FDG-PET 的多模态成像[19]。临床上，对于近期发生心肌梗死，终末期肾功能衰竭或有金属植入物的患者，优先选用FDG-PET；对于患有晚期糖尿病和胰岛素抵抗的患者，优先选用CMR[19]。值得注意的是，检出的存活心肌不一定都存活，而认为不存活的心肌不一定是坏死心肌。因此，评估存活心肌时联合使用各种检测方法，可能在识别出那些可能在血运重建获益的患者起着至关重要的作用。

同时，在决定缺血性心衰患者的最佳治疗策略时，必须认真评估血运重建的益处和风险。存活心肌和随后的冬眠心肌只是这些患者进行血运重建治疗预后的预测因素之一。其他预测因素包括心肌缺血程度、瘢痕心肌、LVEF 和肾功能。还有其他问题可能会影响患者的预后，如医疗费用、生活质量和心律失常等。因此，在选择心外冠脉血运重建的同时，必须重视心肌是否会受益，只有心肌功能改善才能使存活率改善[6]（图1）。

图1 临床上联合使用各种存活心肌检测方法指导血运重建策略[6]

Ling 等[12]在定量评估存活心肌对指导血运重建治疗的作用上提供了进一步的证据支持，阐明与药物治疗相比，有大量冬眠心肌（超过左心室的10%）的冠心病患者进行血运重建有显着的生存获益。这说明定量评估存活心肌对指导血运重建治疗起着重大作用。在2012 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）中稳定缺血性心脏病指南及2013年新适用标准（appropriate-use criteria，AUC）推荐中均未对存活心肌评估进行推荐；而在2013 年ACC/AHA 心衰指南[20]中，对新发心衰的既往冠心病无心绞痛发作患者，推荐进行存活心肌评估，推荐级别为IIa，证据级别为C 级；对于拟行血运重建的既往冠心病心衰患者，存活心肌评估推荐级别为Ⅱa，证据级别为B 级。但关于存活心肌成像是否有助于筛选出从PCI 治疗比OMT 获益更多的缺血性心衰患者的临床决策的争议，至今尚无任何临床试验研究结果能明确解决。

因此，存活心肌评估对部分患者（如有一定数量存活心肌的患者）进行血运重建指导是有意义的，但不应该作为血运重建的常规决策进行使用。存活心肌成像的价值必须等待新的试验结果进一步明确，例如STICH 扩展研究、IMAGE-HF 研究、CADRE 研究、AIMI-HF 试验、REVIVED-BCIS-2 试验，期待更多的RCT 临床试验对这一方向进行研究并阐明。